文丨嘉 容

Merck：M4膽堿受體變構(gòu)調(diào)節(jié)劑專利

圖1 M4膽堿受體變構(gòu)調(diào)節(jié)劑專利結(jié)構(gòu)通式與實(shí)例

人體所有的活動(dòng)均受神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)和控制，簡(jiǎn)單如呼吸、血壓、心率，復(fù)雜如情緒、語言以及思維意識(shí)等，均是神經(jīng)系統(tǒng)作用下的結(jié)果。神經(jīng)系統(tǒng)可分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)，其主要功能組成單元為神經(jīng)元細(xì)胞，相鄰神經(jīng)元通過“突觸”結(jié)構(gòu)進(jìn)行信息的傳導(dǎo)，而“神經(jīng)遞質(zhì)”則是信號(hào)傳導(dǎo)的媒介，常見的神經(jīng)遞質(zhì)有乙酰膽堿（ACh）、γ-氨基丁酸、血清素等。以ACh為遞質(zhì)的神經(jīng)元也稱之為膽堿能神經(jīng)元，而識(shí)別ACh的受體則稱之為膽堿能受體，膽堿能受體可分為兩類：毒蕈堿受體（M受體）以及煙堿能受體（N受體）。目前已經(jīng)證實(shí)有5種毒蕈堿受體：M1到M5五種，M1、M3、M5受體與磷脂酶C正耦合，具有興奮作用，而M2、M4與腺苷酸環(huán)化酶負(fù)耦合，通常處于抑制狀態(tài)，M1、M2、M3受體主要分布在外周神經(jīng)系統(tǒng)，而M1、M3、M4受體則主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其中M1、M4受體在前腦、紋狀體、海馬體以及大腦皮層中分布較為廣泛，因此通過M受體是一個(gè)潛在的治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）障礙類疾病的靶點(diǎn)。

鑒于M受體在CNS中的重要地位，在過去的十年中，相繼有不少研究小組展開了M受體的選擇性調(diào)節(jié)研究，這些研究結(jié)論證實(shí)了M受體在認(rèn)知提高以及多巴胺的釋放中的關(guān)鍵性作用。目前，已經(jīng)有一系列的M受體激動(dòng)劑進(jìn)入臨床階段，用于治療認(rèn)知障礙和精神類疾病，比較有代表性的如Xanomeline（諾美林），這是一款M1、M4受體選擇性正構(gòu)位點(diǎn)激動(dòng)劑，在認(rèn)知缺失以及精神分裂癥的臨床試驗(yàn)中，均表現(xiàn)出了明顯的改善，但是外周神經(jīng)系統(tǒng)副作用較為明顯，可能是因?yàn)镸受體家族正構(gòu)位點(diǎn)結(jié)構(gòu)序列的高度保守性造成的。因此，選擇分布更為單一的M4受體作為靶點(diǎn)，采用變構(gòu)調(diào)節(jié)的方式，或許能夠?qū)崿F(xiàn)高度的選擇性，從而達(dá)到CNS類疾病的治療目的。

Arena制藥：5-HT2C受體激動(dòng)劑專利

圖2 Arena 減肥藥專利

肥胖目前已經(jīng)成為全世界范圍內(nèi)的公共健康隱患，由肥胖而誘發(fā)的冠心病、II型糖尿病、心力衰竭、中風(fēng)等疾病，極大地增加了社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)，同時(shí)也嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。雖然飲食節(jié)制以及鍛煉是控制肥胖行之有效的辦法，但是僅有少部分人群能夠持續(xù)保持減重效果，因此開發(fā)可靠的減肥藥物是非常有必要的解決方案。

血清素（5-羥色胺，即5-HT）是常見的一種神經(jīng)遞質(zhì)，與之相對(duì)應(yīng)的5-HT受體有多種亞型存在，其中2型5-HT受體（5-HT2）與多種疾病有密切關(guān)系，如飲食障礙、抑郁、精神分裂、焦慮以及幻覺等。5-HT2受體通過誘導(dǎo)下丘腦腹內(nèi)側(cè)核的飽覺感覺中樞產(chǎn)生飽覺，以及外側(cè)下丘腦的餓覺感受中心產(chǎn)生餓覺，進(jìn)而控制進(jìn)食行為。因此，通過激動(dòng)5-HT2受體能夠產(chǎn)生飽腹感，進(jìn)而避免攝入過多的食物，達(dá)到控制體重的目的。但5-HT2受體有多個(gè)亞型，5-HT2A、5-HT2B以及5-HT2C，其中5-HT2C受體與進(jìn)食行為的調(diào)節(jié)有關(guān)，且5-HT2C受體在外周神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)很少甚至未表達(dá)，5-HT2A受體與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用有關(guān)，而5-HT2B受體與心血管類副作用有關(guān)。這三種受體在結(jié)構(gòu)、基因以及功能上存在著高度的同源性，選擇性的激動(dòng)其中一個(gè)受體難度較大，先前上市的D-氟苯丙胺由于同時(shí)能夠作用于多個(gè)5-HT受體，產(chǎn)生肺動(dòng)脈高壓及心臟瓣膜疾病而被FDA撤市。

目前，較為成功的5-HT2C受體激動(dòng)劑為氯卡色林（Lorcaserin），于2013年上市，在人體以及動(dòng)物模型試驗(yàn)中表現(xiàn)出了良好的體重控制效果，但是也存在一定的血清素綜合征副反應(yīng)。而安定類藥物奧氮平（Olanzapine）由于能夠產(chǎn)生5-HT2C受體的拮抗作用，因此服用此藥物的患者經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)食欲大增、體重增加的現(xiàn)象，針對(duì)奧氮平的動(dòng)物試驗(yàn)也顯示出了明顯的食欲增強(qiáng)以及體重增加效果。因此，選擇性的5-HT2C受體激動(dòng)劑，是治療肥胖非常有前景的作用靶點(diǎn)。

Abbvie & Galapagos：CFTR調(diào)節(jié)劑

圖3 Abbvie & Galapagos CFTR調(diào)節(jié)劑專利

囊性纖維病是一種遺傳缺陷疾病，由于常染色體中編碼CFTR（囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)因子）蛋白的基因變異，使得CFTR蛋白錯(cuò)誤折疊以及過早降解，導(dǎo)致上皮細(xì)胞的水-離子轉(zhuǎn)運(yùn)異常，從而造成異常的黏液分泌。囊腫性纖維化可能會(huì)影響身體多處，其中以肺部和消化系統(tǒng)所受的影響最為嚴(yán)重。在健康的人的肺部里，適量的黏液在氣道表面流動(dòng)，帶走代謝廢物和細(xì)菌，但囊腫性纖維化的患者所分泌的黏液太濃稠，停留在氣道中，正好為細(xì)菌提供理想的繁殖環(huán)境，因而極易誘發(fā)嚴(yán)重的肺部感染。此外，濃稠的分泌物同樣也會(huì)阻礙消化器官消化酶的分泌以及排出，產(chǎn)生一系列的消化系統(tǒng)疾病。囊腫性纖維化還會(huì)導(dǎo)致不孕不育以及內(nèi)分泌異常，引起發(fā)育遲緩等。囊腫性纖維化在非洲人以及亞裔中較為少見，白人中大約每2500個(gè)初生嬰兒中，便有一個(gè)會(huì)患上這種基因遺傳疾病。

CFTR變異類型較多，目前已知的已超過十多種，大約70%的患者表現(xiàn)為F508del突變，其他類型的變異案例相對(duì)較少。這些變異產(chǎn)生的結(jié)果不盡一樣，可能會(huì)導(dǎo)致CFTR離子通道的不表達(dá)，也可能會(huì)導(dǎo)致功能的異?；蚪Y(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定，因此，針對(duì)不同的變異類型開發(fā)不同的藥物。依伐卡托（Ivacaftor）是第一個(gè)上市的CFTR調(diào)節(jié)劑，與CFTR離子通道結(jié)合后能夠促進(jìn)離子的轉(zhuǎn)運(yùn)，屬于CFTR增效劑，而Lumacaftor是另外一種CFTR調(diào)節(jié)劑，它能夠參與到CFTR蛋白的折疊過程中，提高嵌入細(xì)胞膜表面CFTR的數(shù)量，因此也稱為校正劑。由于突變種類的多樣性，決定了囊腫性纖維化藥物的開發(fā)需要針對(duì)不同的作用，該專利描述了一種可用于F508del突變引起的囊腫性纖維化的治療。

參考文獻(xiàn)：

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