作者：Crawlers

最近吉利德非酒精性脂肪性肝炎(NASH)新藥selonsertib(GS4997)首個(gè)三期臨床失敗。Selonsertib在名為STELLAR-4的三期臨床中，招募877名NASH誘發(fā)代償期肝硬化患者，結(jié)果顯示用藥48周18毫克組有14.4%、6毫克組有12.5%、安慰劑組有12.8%患者至少改善一級(jí)纖維化，錯(cuò)過預(yù)先設(shè)置的48周臨床終點(diǎn)。這對(duì)于尚無上市藥物、但急需的重磅NASH領(lǐng)域，震驚不小，僅亞于阿爾茨海默病的折戟沉沙，雖然峰回路轉(zhuǎn)的例子也比比皆是，而Selonsertib也還有一項(xiàng)三期臨床(STELLAR-3)在較輕患者(NASH引起的橋接纖維化F3患者)中進(jìn)行，可大家對(duì)其前景預(yù)估卻不甚樂觀，消息一公布，吉利德股價(jià)下降3.5%。目前處于晚期臨床(三期)的NASH藥物如下表所示，僅新藥未含擴(kuò)展OCA，無NDA/BLA品種。

藥物研發(fā)臨床中的遺憾與失敗早已不是罕事，臨床試驗(yàn)的失敗往往引起項(xiàng)目終止、股價(jià)暴跌、裁員、高層變動(dòng)等。近日GEN網(wǎng)站一如既往的列出前一年臨床試驗(yàn)失敗的藥物，且對(duì)失敗原因進(jìn)行了分析。臨床試驗(yàn)失敗的原因很多，除了生物學(xué)方面的因素，如藥物動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和人類對(duì)藥物的反應(yīng)依賴于動(dòng)物模型，還包括以下幾方面：研究設(shè)計(jì)不足、劑量選擇不當(dāng)、評(píng)估時(shí)間表非最佳、療效指標(biāo)/指標(biāo)不合適、數(shù)據(jù)分析問題。但不論如何，失敗的代價(jià)都是相當(dāng)昂貴的。

據(jù)約翰霍普金斯大學(xué)布隆博格公共衛(wèi)生學(xué)院G.Caleb Alexander博士及其同事的計(jì)算，新藥支持FDA獲批的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)成本平均為1900萬美元。雖然這只是新藥研發(fā)成本約25.58億美元的冰山一角，也足夠驚訝的。去年，麻省理工Andrew W. Lo博士等統(tǒng)計(jì)了2000年1月1日至2015年10月31日的406,038項(xiàng)臨床試驗(yàn)的成功率，包括21,143多個(gè)藥物，發(fā)現(xiàn)眼科藥物的臨床成功率最高達(dá)32.6%，心血管和傳染病的分別為25.5%、25.2%，腫瘤藥物的臨床試驗(yàn)成功率僅為3.4%。有趣的是，CNS領(lǐng)域的研究成功率竟然也達(dá)到了15%，這還包括了黯淡的阿爾茨海默病藥物，要知道據(jù)Cleveland診所2014年的研究顯示，2002-2012年期間阿爾茨海默病藥物的失敗率可是高達(dá)99.6%，其中一期失敗率為72%，二期的為92%，三期的達(dá)到98%。

按以上統(tǒng)計(jì)看，今年臨床失敗Top13中阿爾茨海默病藥物的占到5款，也不足為奇，其次癌癥也有3款，當(dāng)然也包括IDO大地震的Epacadostat。這13款藥物類型、公司、失敗事件以及相應(yīng)適應(yīng)癥信息如下表所示。但三期試驗(yàn)的失敗甚至導(dǎo)致患者死亡，并不是入選該表的唯一標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)樵S多藥物雖然在關(guān)鍵試驗(yàn)中失敗了，甚至失敗無數(shù)次，但最終也獲得足夠的陽性數(shù)據(jù)而獲批上市。該表也不包括因先前試驗(yàn)失敗而終止研發(fā)的藥物，如韓美的第三代T790M EGFR抑制劑olmutinib。2016年一名患者因服用Olmutinib后出現(xiàn)史蒂文斯-約翰遜綜合征而死亡，同時(shí)公司因醫(yī)療法律問題遭到檢查，且同類藥物泰瑞沙的成功導(dǎo)致其后續(xù)臨床難以招募患者。因此，韓美于2018年4月終止了該藥的研發(fā)，而與再鼎醫(yī)藥之間原價(jià)值達(dá)8528萬美元的交易也中止。

參考

1.Pharmacodia，數(shù)據(jù)時(shí)間2018年2月13日。

2.It’s a flop: Gilead’s toplate-stage drug selonsertib flunked its first Phase III NASH trial

3.Unlucky 13: Top Clinical Trial Failures of 2018(GEN)

原標(biāo)題：吉利德NASH新藥首個(gè)三期臨床失敗之下，回顧2018年臨床失敗案例Top 13