骨髓移植，也稱為造血干細(xì)胞移植，是治療侵襲性疾?。ū热绨籽『投喟l(fā)性骨髓瘤）和感染（比如HIV病毒感染）的挽救生命的方法。這種過程需要將來自匹配供體的造血干細(xì)胞輸注到患者體內(nèi)，從而“重置”血液和免疫系統(tǒng)。

免疫細(xì)胞由存在于骨髓中的造血干細(xì)胞分化而來。為了治療這些疾病并阻止患者的身體對移植細(xì)胞產(chǎn)生免疫排斥，患者需要接受涉及給予化療和放療的強(qiáng)化預(yù)處理（intensive conditioning）。然而，這種預(yù)處理方案也顯著破壞了骨髓中正常細(xì)胞的功能，因此破壞了它們再生免疫系統(tǒng)的能力，包括產(chǎn)生T細(xì)胞的能力降低、導(dǎo)致長期的移植后免疫缺陷，增加機(jī)會性傳染病和免疫并發(fā)癥（比如移植物抗宿主病）的風(fēng)險。

圖片來自Harvard University。

如今，在一項新的研究中，來自美國哈佛大學(xué)的研究人員開發(fā)出一種可注射的海綿狀凝膠，可增強(qiáng)骨髓移植后的T細(xì)胞產(chǎn)生，從而增加了免疫系統(tǒng)中的這些關(guān)鍵組分的數(shù)量和多樣性。這種生物工程支架（即海綿狀凝膠）可在骨髓移植的同時注射到皮膚下，從而有助于在接受移植后恢復(fù)免疫系統(tǒng)。相關(guān)研究結(jié)果于2019年2月11日在線發(fā)表在Nature Biotechnology期刊上，論文標(biāo)題為“An injectable bone marrow–like scaffold enhances T cell immunity after hematopoietic stem cell transplantation”。

論文共同通訊作者、哈佛大學(xué)干細(xì)胞研究所聯(lián)合主任David Scadden教授說，“T細(xì)胞群體缺乏和功能障礙是一種危及生命的挑戰(zhàn)，特別是在移植情形下。我們的研究證實一種簡單易用的現(xiàn)成的解決方案能夠增強(qiáng)干細(xì)胞移植后的T細(xì)胞再生。”

論文共同通訊作者、哈佛大學(xué)工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院生物工程教授David Mooney說，“我們證實在體內(nèi)構(gòu)建細(xì)胞工廠的想法可用于再生醫(yī)學(xué)的干細(xì)胞環(huán)境中。”

之前關(guān)于在骨髓移植后重新激活免疫系統(tǒng)的研究主要集中在改善胸腺的功能，其中胸腺是T細(xì)胞產(chǎn)生所必需的器官。Mooney、Scadden和他們的團(tuán)隊著重關(guān)注骨髓---它是造血干細(xì)胞的家園---并設(shè)計了一種方法來讓遷移到胸腺中并在那里最終產(chǎn)生新的T細(xì)胞的細(xì)胞增殖。這些稱為共同淋巴祖細(xì)胞（common lymphoid progenitor）的細(xì)胞是在骨髓中產(chǎn)生的。

Scadden說，“我們的目標(biāo)是通過構(gòu)建一種像骨髓一樣的小環(huán)境來增強(qiáng)這些細(xì)胞的產(chǎn)生，這些細(xì)胞就像制造T細(xì)胞的鑄造廠的入門產(chǎn)品。”

利用Mooney實驗室在用于提供細(xì)胞指導(dǎo)性線索的生物材料開發(fā)方面的開拓性研究成果，這些研究人員設(shè)計了一種具有允許細(xì)胞進(jìn)出的大孔的海綿狀凝膠。這種凝膠具有兩種內(nèi)置的蛋白：第一種蛋白招募外部細(xì)胞，第二種蛋白促進(jìn)T細(xì)胞祖細(xì)胞（T-cell progenitor）產(chǎn)生。第一種蛋白稱為骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（BMP2），招募局部的細(xì)胞并促進(jìn)它們變成骨細(xì)胞。一旦這種凝膠類似于血管化的骨髓，第二種蛋白就促進(jìn)生活在這種生物工程支架中的造血干細(xì)胞產(chǎn)生T細(xì)胞祖細(xì)胞。

當(dāng)這些研究人員在接受造血干細(xì)胞移植的小鼠中測試這種生物工程支架時，他們發(fā)現(xiàn)相比于沒有接受這種支架注射的小鼠，接受這種注射的小鼠更快地產(chǎn)生T細(xì)胞。

論文第一作者、哈佛大學(xué)工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院前博士后研究員Nisarg Shah說，“我們還發(fā)現(xiàn)我們不僅提高了在造血干細(xì)胞移植后這些T細(xì)胞形成的速度，而且還增加了所形成的T細(xì)胞類型的多樣性。因此，我們不僅在改善T細(xì)胞的數(shù)量，而且還潛在地改善病原體識別和保護(hù)的廣度。”

這些研究人員還發(fā)現(xiàn)，在植入這種生物工程支架的小鼠中，移植物抗宿主病的發(fā)生率顯著降低，其中在移植物抗宿主病中，供者細(xì)胞攻擊患者的健康組織和器官。

美國明尼蘇達(dá)大學(xué)血液與骨髓移植學(xué)系小兒科教授Bruce Blazar（未參與這項研究）說，“這項研究的前景是令人興奮的。造血干細(xì)胞移植的一個主要限制是受者不能夠快速地產(chǎn)生T細(xì)胞來發(fā)起針對外來抗原的免疫反應(yīng)。通過使用一種基于生物材料的冷凍凝膠支架，Shah、Mooney和Scadden提供了一種解決這種障礙的途徑：提供一種可移植的三維系統(tǒng)和關(guān)鍵配體用于招募支持細(xì)胞和誘導(dǎo)T細(xì)胞譜系命運和分化，從而改善小鼠或人類細(xì)胞植入后的T細(xì)胞恢復(fù)。”

接下來，這些研究人員的目標(biāo)是擴(kuò)大這項研究的規(guī)模，使得它適用于臨床環(huán)境。Scadden說，“最終的目標(biāo)是將這種海綿狀凝膠變成醫(yī)生能夠開處方和使用的產(chǎn)品。”

美國麻省理工學(xué)院化學(xué)工程教授Robert Langer（未參與這項研究）說，“這是一項非常好的研究，在這項研究中，這些作者們開發(fā)了一種易于給藥的新型凝膠，與此同時，在造血干細(xì)胞移植后，它具有增強(qiáng)T細(xì)胞再生的能力。我希望通過進(jìn)一步的研究工作，這可能成為一種對患者有用的治療方法。”

參考資料：Nisarg J. Shah et al. An injectable bone marrow–like scaffold enhances T cell immunity after hematopoietic stem cell transplantation. Nature Biotechnology, 2019, doi:10.1038/s41587-019-0017-2.