當(dāng)提到“病毒”這個(gè)詞時(shí)，人們常常會將其與感染或疾病聯(lián)系在一起，病毒的主要目的就是感染并攻擊細(xì)胞，比如流感病毒和埃博拉病毒等；然而近年來，科學(xué)家們對病毒的理解發(fā)生了巨大變化，很多研究都闡明了多種病毒感染的機(jī)制，同時(shí)還有一些研究中，科學(xué)家試圖利用病毒的殺傷功能來作為治療之用，比如用于癌癥治療。

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截止到目前為止，治療兒童視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的唯一療法就是切除受影響的眼睛，但近日發(fā)表在國際雜志Science Translational Medicine上的一篇研究報(bào)告中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種靶向治療視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的新方法：抗癌病毒。

筆者（馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的教授Hemant Khanna）長期致力于研究遺傳性眼病的發(fā)病原因，以及如何開發(fā)新型療法；如今他們利用修飾后的病毒作為工具來成功修正眼睛疾病細(xì)胞的基因，研究者認(rèn)為，利用修飾后的病毒就能直接殺滅癌細(xì)胞，這一策略或能調(diào)節(jié)病毒的天然細(xì)胞殺傷能力，從而治療眼癌。

攻擊視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的病毒

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤是一種常見的兒童癌癥，其也是引發(fā)兒童失明的主要原因，盡管藥物運(yùn)輸和化療能提供一些治療益處，但副作用則可能引發(fā)患者長期失明，最終導(dǎo)致患者的眼球被移除，因此研究人員就需要開發(fā)出治療這種疾病的新型策略。通過研究視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤繁殖癌變的分子機(jī)制，研究人員通過對腺病毒進(jìn)行遺傳修飾使其能夠識別并殺滅視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞，同時(shí)還不會損傷附近的健康細(xì)胞。

利用病毒進(jìn)行治療的一個(gè)主要問題是，其有能力從感染區(qū)域游離出來，為了確保病毒不會損傷健康細(xì)胞，研究者進(jìn)行了特殊設(shè)計(jì)確保病毒只在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞中繁殖；研究者將改良后的病毒注射到視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤小鼠的眼睛后，檢測了病毒在體內(nèi)其它部位的分布情況，同時(shí)他們還在未患腫瘤的幼兔機(jī)體中進(jìn)行了相同的實(shí)驗(yàn)，研究結(jié)果表明，這種病毒僅會在腫瘤細(xì)胞中存在并發(fā)揮作用，且只會在短期內(nèi)輕微地深入血液中。

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人工修飾腺病毒的安全性和有效性

隨后研究者分析了改良腺病毒殺死小鼠視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞的能力，研究者表示，與未注射腺病毒的眼球組織而言，注射病毒的小鼠眼球的存活率延長了大約40天，同時(shí)修飾后的腺病毒并不會攻擊腫瘤外正常健康的細(xì)胞。隨后研究者在兩名患者身上進(jìn)行了小規(guī)模的臨床試驗(yàn)，檢測了腺病毒的抗癌能力，在前期研究中，研究者發(fā)現(xiàn)，修飾后的腺病毒能夠靶向作用患者眼睛中的腫瘤細(xì)胞，不幸的是，其中一名患者眼睛變得渾濁以至于研究人員無法進(jìn)行檢查，不得不通過手術(shù)摘除患者的眼球，當(dāng)他們對患者切除的眼球進(jìn)行檢測時(shí)發(fā)現(xiàn)，修飾后的腺病毒僅會在疾病細(xì)胞中繁殖，而并不存在于其它健康的組織中；在第二位患者中，其眼球中腫瘤的尺寸和患病細(xì)胞的數(shù)量都有所減少。

類似的抗癌病毒此前被用于治療黑色素瘤，這種經(jīng)過修飾的病毒能夠有效殺滅黑色素瘤細(xì)胞，實(shí)際上，首個(gè)利用殺滅癌細(xì)胞病毒的藥物已經(jīng)獲得了FDA的批準(zhǔn)。

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利用病毒的特性開發(fā)新型療法

研究者想知道，當(dāng)病毒被改造成為不殺滅細(xì)胞而是將正確的遺傳物質(zhì)傳遞給細(xì)胞時(shí)，其是如何發(fā)揮作用的？其中的一項(xiàng)應(yīng)用就是將有缺陷的基因以正確的形式運(yùn)輸給遺傳性疾病患者，而使用這種安全修飾的病毒來運(yùn)輸基因的一個(gè)問題就是，其對基因的大小有所限制，病毒僅能攜帶大約4000個(gè)DNA單位的基因進(jìn)入到細(xì)胞中，而筆者的研究團(tuán)隊(duì)目前正在解決這一問題，他們希望能通過改善基因大小運(yùn)輸?shù)南拗苼碇委熤T如色素性視網(wǎng)膜炎等嚴(yán)重的失明疾病。

最近研究者開發(fā)了一種新方法，其能使得適合病毒的基因變得更短，研究者在臨床前的研究中證實(shí)，當(dāng)將基因的正確版本引入到小鼠機(jī)體中后就能有效減緩小鼠失明的發(fā)生。后期研究人員還需要進(jìn)行大量工作來理解患者的免疫系統(tǒng)對所注射的腺病毒產(chǎn)生的反應(yīng)，同時(shí)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的大小也會成為影響注射效果的限制因素，而目前正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)或許就能提供這些修飾病毒抗癌的能力及安全性的相關(guān)信息。

參考資料：

【1】Retinoblastoma

【2】Guillem Pascual-Pasto，Miriam Bazan-Peregrino， Nagore G. Olaciregui， et al. Therapeutic targeting of the RB1 pathway in retinoblastoma with the oncolytic adenovirus VCN-01， Science Translational Medicine 23 Jan 2019， DOI： 10.1126/scitranslmed.aat9321

【3】Talimogene Laherparepvec Improves Durable Response Rate in Patients With Advanced Melanoma

【4】What is retinitis pigmentosa？

【5】Wei Zhang， Linjing Li， Qin Su， et al. Gene Therapy Using a miniCEP290 Fragment Delays Photoreceptor Degeneration in a Mouse Model of Leber Congenital Amaurosis， Human Gene Therapy Vol. 29， No. 1， doi：10.1089/hum.2017.049

【6】Potential treatment for eye cancer using tumor-killing virus

Hemant Khanna， February 4， 2019 6.38am EST