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今天Xencor的CD123-CD3雙抗XmAb14045因在一期臨床試驗(yàn)造成兩例患者死亡而被FDA叫停臨床試驗(yàn)。一例死亡是因?yàn)镃RS、第一次用藥就發(fā)生嚴(yán)重副反應(yīng)。另一例死亡原因是肺水腫。該試驗(yàn)適應(yīng)癥為AML和其它表達(dá)CD123的血液腫瘤，顯示收益的患者將繼續(xù)使用這個(gè)產(chǎn)品、但將暫停招募新患者。受此消息影響Xencor今天下滑6.5%。

藥源解析

AML是最難治療的血液腫瘤，多年來(lái)沒(méi)有什么進(jìn)展。雖然最近兩年FDA連續(xù)批準(zhǔn)多個(gè)AML藥物、包括與雙抗思路相似的CD33 ADC藥物Mylotarg，但難治/復(fù)發(fā)AML仍然是個(gè)難以對(duì)付的健康殺手。雖然多數(shù)患者對(duì)一線(xiàn)療法（化療加干細(xì)胞移植）應(yīng)答，但復(fù)發(fā)很常見(jiàn)、多數(shù)老年患者也無(wú)法耐受高強(qiáng)度化療。CD123是AML的一個(gè)細(xì)胞表面標(biāo)記，經(jīng)常過(guò)度表達(dá)、也對(duì)腫瘤細(xì)胞的增生有促進(jìn)作用。雖然CD123在正常組織表達(dá)較低，但在部分上皮細(xì)胞和單核細(xì)胞有低水平表達(dá)，這令雙抗、CAR-T這樣高殺傷力療法如履薄冰。細(xì)胞因子風(fēng)暴和毛細(xì)血管滲透綜合癥是兩個(gè)常見(jiàn)的致命副反應(yīng)。

高度腫瘤特異抗原很少見(jiàn)，所以CD123雖然脾氣暴躁還是受到多個(gè)技術(shù)平臺(tái)的青睞，不過(guò)目前為止都遇到不少麻煩。此前強(qiáng)生和Genmab的CD123/CD3雙特異抗體JNJ63709178也發(fā)生一例嚴(yán)重毒副反應(yīng)，臨床試驗(yàn)被暫時(shí)叫停。除了雙抗，前年Cellectis針對(duì)CD123的CAR-T藥物UCART123也是首次上人體就造成一死一傷，臨床被叫停。Stemline的CD123/白喉毒素免疫毒素藥物也在一百多人的臨床試驗(yàn)中造成3人死亡，強(qiáng)生的CD123抗體talacotuzumab也因安全性被終止開(kāi)發(fā)?，F(xiàn)在仍有幾個(gè)企業(yè)在開(kāi)發(fā)不同類(lèi)型的CD123藥物。

諾華是CAR-T藥物的先驅(qū)之一，而雙抗可以算是降級(jí)版本。雙抗本質(zhì)上還是一個(gè)抗體藥物、比在體內(nèi)還會(huì)擴(kuò)增的CAR-T更容易控制，與免疫毒素、ADC等技術(shù)更接近。2016年諾華以1.5億首付、總額可達(dá)25億獲得當(dāng)時(shí)還在臨床前的XmAb14045和另一個(gè)雙抗藥物的美國(guó)以外產(chǎn)權(quán)，Xencor也與其它大公司有比較大額的合作項(xiàng)目。專(zhuān)家曾預(yù)測(cè)去年是細(xì)胞因子年，但幾個(gè)細(xì)胞因子藥物表現(xiàn)并不出色。今年有人預(yù)測(cè)是雙抗年，但這個(gè)開(kāi)局也難以令人滿(mǎn)意。

當(dāng)然這和雙抗的技術(shù)平臺(tái)關(guān)系并不很大，更主要原因是CD123這個(gè)靶點(diǎn)表達(dá)不夠?qū)Ｒ?。不過(guò)這也反映了以殺傷細(xì)胞為手段腫瘤治療的局限性。腫瘤特異抗原十分有限、尤其是實(shí)體腫瘤，所以才有CD123屁股摸不得的窘境。殺傷技術(shù)優(yōu)化可以在特定情況下（如內(nèi)化迅速的CD19）改善治療效率，但治療窗口主要還得依靠抗原或變異驅(qū)動(dòng)蛋白的特異性。腫瘤新抗原雖然特異性很高，但也更難尋找。目前為止利用腫瘤新抗原的腫瘤疫苗療法也進(jìn)展十分緩慢。調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境因?yàn)镻D-1藥物的成功成為一個(gè)重要研究方向，雖然目前PD-1以外鮮有成功例子、但這應(yīng)該是最有希望安全清除腫瘤的策略。

原標(biāo)題：CD123屁股摸不得