輝瑞公司與默克公司于2019年2月16日發(fā)布消息稱，《新英格蘭醫(yī)學雜志》日前刊登了旨在評價avelumab聯(lián)合阿昔替尼用于晚期腎細胞癌（RCC）一線治療時有效性與安全性的關鍵性JAVELIN Renal 101試驗的中期分析結果。結果顯示，與舒尼替尼相比，avelumab聯(lián)合阿昔替尼能使RCC患者的無進展生存期延長5個月以上（13.8個月 vs 8.4個月），而且不受PD-L1表達水平的影響。此外，該項結果中avelumab聯(lián)合阿昔替尼組的客觀緩解率（ORR）是舒尼替尼的2倍（51.4% vs 25.7%）。該項研究正在對另一主要終點-總生存期（OS）進行考察。

同時，當天在2019年生殖泌尿道癌癥研討會上公布的其他數(shù)據(jù)進一步鞏固了各亞組患者內(nèi)PFS與ORR結果的一致性，包括預后較好、中等與較差者以及PD-L1-陽性或陰性者。2/3的帶有有利風險者在使用avelumab治療后實現(xiàn)了完全或部分緩解，而尚未達其中位PFS。avelumab聯(lián)合阿昔替尼還能延長總?cè)巳旱膍PFS2（PFS2定義為從隨機分組至第二次疾病進展的時間，NE vs 18.4個月），并使中位緩解持續(xù)時間延長4個月以上。

研究人員表示，JAVELIN Renal 101試驗中，avelumab聯(lián)合阿昔替尼不僅能延長接受治療的患者的初始緩解持續(xù)時間，而且還能降低進一步接受治療的患者的疾病進展或死亡的風險。

JAVELIN Renal 101試驗正在比較avelumab聯(lián)合阿昔替尼 vs 舒尼替尼治療既往未接受過治療晚期腎細胞癌（N=886）。此前公布的結果顯示，avelumab聯(lián)合阿昔替尼能顯著降低PD-L1陽性（≥1%）者的病情進展風險（主要終點），其與舒尼替尼的mPFS分別為 13.8月與7.2 月。主要終點實現(xiàn)了統(tǒng)計學顯著性之后，該項試驗進一步評價了總?cè)巳褐械男Ч?，結果顯示avelumab 能使上述風險降低31%。目前已經(jīng)確證的是，PD-L1陽性者采用avelumab聯(lián)合阿昔替尼或單獨舒尼替尼治療后的ORR分別為55.2%與 25.5%。

avelumab聯(lián)合阿昔替尼組與舒尼替尼組接受二線抗腫瘤治療的患者分別占20.8%與39.2%。舒尼替尼組接受二線抗腫瘤治療的患者中約2/3此前接受過PD治療。

an anti–PD-1/PD-L1 agent.

avelumab聯(lián)合阿昔替尼組與舒尼替尼組治療過程中出現(xiàn)的3級與3級以上不良反應的發(fā)生率分別為71.2%與71.5%，其中，聯(lián)合用藥組治療過程中發(fā)生率≥5%的不良反應包括高血壓(25.6%)、腹瀉(6.7%)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平上升(6.0%)與手-足綜合征 (5.8%)。聯(lián)合用藥組內(nèi)，3級或3級以上免疫相關性不良反應的發(fā)生率為9.0%。聯(lián)合用藥組發(fā)生3例5級不良反應，包括心肌炎、壞死性胰腺炎與猝死各1例，而舒尼替尼組則只發(fā)生1例5級不良反應（腸穿孔）。聯(lián)合用藥組內(nèi)導致患者退出研究的不良反應發(fā)生率低于舒尼替尼組(7.6% vs. 13.4%)。

2019年2月11日，輝瑞公司與默克公司聯(lián)合發(fā)布公告稱，F(xiàn)DA決定對avelumab聯(lián)合阿昔替尼用于治療晚期RCC的sBLA進行優(yōu)先審查，其最終決定日為2019年6月。此兩家公司還在2019年1月30日向日本厚生勞動省提交了avelumab聯(lián)合阿昔替尼用于治療不可手術切除的或轉(zhuǎn)移性RCC的補充申請。FDA還于2017年12月對avelumab聯(lián)合阿昔替尼用于治療此前未接受過治療的晚期RCC患者的適應證授予了突破性療法的認證。

【關于腎細胞癌（RCC）】

RCC是最常見的腎癌，占所有成人癌患者的2%~3%。2019年，美國約將新增7.382萬例腎癌確診病例與1.477萬例死亡病例。約20%~30%的患者在確診時即已發(fā)生轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移性RCC患者的5年存活率僅為12%。

【關于Avelumab】

Avelumab是由輝瑞與默克公司聯(lián)合開發(fā)的一種抗程序性死亡配體-1（PD-L1）抗體，最早于2017年3月獲FDA批準，商品名Bavencio目前的適應證包括：① 年齡≥12歲的默克爾細胞瘤（MCC）患者（加速批準）；② 局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱上皮細胞瘤患者（加速批準）。

【Avelumab SWOT簡析-摘自Thomson Reuters報告】

S分析

Avelumab 是FDA批準的首個與唯一用于治療MCC的抗PD-L1免疫療法，可用于一線與二線治療。

JAVELIN RENAL 101中期數(shù)據(jù)顯示，Avelumab聯(lián)合阿昔替尼用于RCC一線治療時改善PFS的效果顯著優(yōu)于舒尼替尼（即本次公布的數(shù)據(jù)）。

Avelumab治療MCC與胃癌的適應證獲孤兒藥認證。

Avelumab的BLA獨占權一直截至2029年3月。

JAVELIN Merkel 200試驗結果顯示，此前接受過治療的MCC患者采用Avelumab治療后其病情迅速緩解（7個月內(nèi)緩解率為78.6%），而且客觀緩解率為33%，其中完全緩解率與部分緩解率分別為11%與22%。

緩解作用具有良好的持久性，74%的患者緩解作用持續(xù)時間≥1年。

此前接受過治療的膀胱上皮細胞癌Ⅰb期隊列采用Avelumab治療后的ORR為18.2%，其疾病控制率為56.8%。

W分析

Avelumab治療膀胱上皮細胞的適應證僅以有限的Ⅰ期數(shù)據(jù)作為支持?？疾炱溆糜谠撨m應證一線維持治療效果的Ⅲ期JAVELIN Bladder 100試驗于2015年12月啟動。

Ⅲ期JAVELIN 300試驗結果顯示，Avelumab改善胃癌患者總生存期的效果不優(yōu)于化療。

用于NSCLC二線治療的臨床開發(fā)以失敗告終。

NSCLC試驗中兩例死亡病例可歸因于與Avelumab相關的肺炎及急性呼吸衰竭。

說明書中對包括肺炎、大腸炎、肝炎、內(nèi)分泌疾病與腎炎等免疫介導的不良反應予以了警告。

發(fā)生率≥20%的不良反應包括：疲勞、肌肉骨骼痛、腹瀉、惡心、灌注相關的反應、皮疹、食欲下降與外周水腫。

O分析

Avelumab在MCC市場具有杠桿壟斷性，而MCC是一種1年與5年存活率分別<50%與20%的惡性皮膚癌。

卵巢癌是全球女性中發(fā)生率排名第7的腫瘤。對于確診時腫瘤已經(jīng)發(fā)生擴散的卵巢癌患者而言，其5年存活率不足5%。

Avelumab聯(lián)合其他藥物用于治療卵巢癌的臨床試驗正在籌劃中或已在進行中。

RCC領域仍然具體很大的臨床需要有待滿足，尤其是對復發(fā)率高、生存率低的轉(zhuǎn)移性疾病而。

Ⅲ期JAVELIN Renal 101獲得積極的中期數(shù)據(jù)之后，Avelumab有望成為首個與酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合用于任意型腫瘤治療的免疫療法。

MCC領域仍然有很大的需要有待滿足，30%的患者在手術后發(fā)生轉(zhuǎn)移。

膀胱癌是美國發(fā)病率排名第5的腫瘤，2016年約新增7.7萬例確診病例，其中上皮細胞癌占90%，而50%~70%的患者會在5年內(nèi)病情復發(fā)，而可用于晚期膀胱上皮細胞癌治療的藥物相對較少。

雖然Avelumab用于NSCLC二線治療的臨床試驗以失敗告終，但其用于NSCLC一線治療的臨床試驗 (JAVELIN-100) 尚在進行中。

T分析

MCC是一種相對較為罕見的腫瘤，美國與歐洲地區(qū)每年約分別新增1600例與2500例確診病例。

目前臨床上仍然以鉑類聯(lián)合紫杉烷類的化療用作卵巢癌一線的標準治療方案。

目前RCC市場競爭激烈，用于轉(zhuǎn)移性RCC治療的藥物包括Sutent, Torisel, Avastin, Votrient, Afinitor, Inlyta, Nexavar and Cabometyx。

RCC的發(fā)病率相對較低，全球約每年新增8.7萬例新增病例。

多種尚處于研發(fā)階段的免疫檢查點抑制劑將會對Avelumab構成潛在的競爭。而目前已有Keytruda, Opdivo, Imfinzi 與 Tecentriq等多種同類藥物上市。

免疫應答需要較長的時間才能體現(xiàn)出臨床顯著性，或可能會通過炎癥反應導致暫時性的腫瘤體積增大，以上兩種因素均意味著RECIST標準可能無法適用于捕捉臨床試驗中免疫療法的活性。

毒性反應可能限制Avelumab的市場擴張，而自身免疫性不良反應事件確切的信號傳導通路尚不明了。

較高的價格可能會限制Avelumab在很多市場的銷售。

目前，手術治療在MCC患者中具有較高的成功率，而通常采用化療作為MCC的二線治療。

MCC與膀胱均是FDA加速批準的Avelumab的適應證，而持續(xù)批準則取決于驗證性試驗的結果。Tecentriq 的 IMvigor 211試驗失敗，可能會對Avelumab構成不利的影響。

。此外，該項結果中avelumab聯(lián)合阿昔替尼組的客觀緩解率（ORR）是舒尼替尼的2倍（51.4% vs 25.7%）。該項研究正在對另一主要終點-總生存期（OS）進行考察。

同時，當天在2019年生殖泌尿道癌癥研討會上公布的其他數(shù)據(jù)進一步鞏固了各亞組患者內(nèi)PFS與ORR結果的一致性，包括預后較好、中等與較差者以及PD-L1-陽性或陰性者。2/3的帶有有利風險者在使用avelumab治療后實現(xiàn)了完全或部分緩解，而尚未達其中位PFS。avelumab聯(lián)合阿昔替尼還能延長總?cè)巳旱膍PFS2（PFS2定義為從隨機分組至第二次疾病進展的時間，NE vs 18.4個月），并使中位緩解持續(xù)時間延長4個月以上。

研究人員表示，JAVELIN Renal 101試驗中，avelumab聯(lián)合阿昔替尼不僅能延長接受治療的患者的初始緩解持續(xù)時間，而且還能降低進一步接受治療的患者的疾病進展或死亡的風險。

JAVELIN Renal 101試驗正在比較avelumab聯(lián)合阿昔替尼 vs 舒尼替尼治療既往未接受過治療晚期腎細胞癌（N=886）。此前公布的結果顯示，avelumab聯(lián)合阿昔替尼能顯著降低PD-L1陽性（≥1%）者的病情進展風險（主要終點），其與舒尼替尼的mPFS分別為 13.8月與7.2 月。主要終點實現(xiàn)了統(tǒng)計學顯著性之后，該項試驗進一步評價了總?cè)巳褐械男Ч?，結果顯示avelumab 能使上述風險降低31%。目前已經(jīng)確證的是，PD-L1陽性者采用avelumab聯(lián)合阿昔替尼或單獨舒尼替尼治療后的ORR分別為55.2%與 25.5%。

avelumab聯(lián)合阿昔替尼組與舒尼替尼組接受二線抗腫瘤治療的患者分別占20.8%與39.2%。舒尼替尼組接受二線抗腫瘤治療的患者中約2/3此前接受過PD治療。

an anti–PD-1/PD-L1 agent.

avelumab聯(lián)合阿昔替尼組與舒尼替尼組治療過程中出現(xiàn)的3級與3級以上不良反應的發(fā)生率分別為71.2%與71.5%，其中，聯(lián)合用藥組治療過程中發(fā)生率≥5%的不良反應包括高血壓(25.6%)、腹瀉(6.7%)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平上升(6.0%)與手-足綜合征 (5.8%)。聯(lián)合用藥組內(nèi)，3級或3級以上免疫相關性不良反應的發(fā)生率為9.0%。聯(lián)合用藥組發(fā)生3例5級不良反應，包括心肌炎、壞死性胰腺炎與猝死各1例，而舒尼替尼組則只發(fā)生1例5級不良反應（腸穿孔）。聯(lián)合用藥組內(nèi)導致患者退出研究的不良反應發(fā)生率低于舒尼替尼組(7.6% vs. 13.4%)。

2019年2月11日，輝瑞公司與默克公司聯(lián)合發(fā)布公告稱，F(xiàn)DA決定對avelumab聯(lián)合阿昔替尼用于治療晚期RCC的sBLA進行優(yōu)先審查，其最終決定日為2019年6月。此兩家公司還在2019年1月30日向日本厚生勞動省提交了avelumab聯(lián)合阿昔替尼用于治療不可手術切除的或轉(zhuǎn)移性RCC的補充申請。FDA還于2017年12月對avelumab聯(lián)合阿昔替尼用于治療此前未接受過治療的晚期RCC患者的適應證授予了突破性療法的認證。

【關于腎細胞癌（RCC）】

RCC是最常見的腎癌，占所有成人癌患者的2%~3%。2019年，美國約將新增7.382萬例腎癌確診病例與1.477萬例死亡病例。約20%~30%的患者在確診時即已發(fā)生轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移性RCC患者的5年存活率僅為12%。

【關于Avelumab】

Avelumab是由輝瑞與默克公司聯(lián)合開發(fā)的一種抗程序性死亡配體-1（PD-L1）抗體，最早于2017年3月獲FDA批準，商品名Bavencio目前的適應證包括：① 年齡≥12歲的默克爾細胞瘤（MCC）患者（加速批準）；② 局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱上皮細胞瘤患者（加速批準）。

【Avelumab SWOT簡析-摘自Thomson Reuters報告】

S分析

Avelumab 是FDA批準的首個與唯一用于治療MCC的抗PD-L1免疫療法，可用于一線與二線治療。

JAVELIN RENAL 101中期數(shù)據(jù)顯示，Avelumab聯(lián)合阿昔替尼用于RCC一線治療時改善PFS的效果顯著優(yōu)于舒尼替尼（即本次公布的數(shù)據(jù)）。

Avelumab治療MCC與胃癌的適應證獲孤兒藥認證。

Avelumab的BLA獨占權一直截至2029年3月。

JAVELIN Merkel 200試驗結果顯示，此前接受過治療的MCC患者采用Avelumab治療后其病情迅速緩解（7個月內(nèi)緩解率為78.6%），而且客觀緩解率為33%，其中完全緩解率與部分緩解率分別為11%與22%。

緩解作用具有良好的持久性，74%的患者緩解作用持續(xù)時間≥1年。

此前接受過治療的膀胱上皮細胞癌Ⅰb期隊列采用Avelumab治療后的ORR為18.2%，其疾病控制率為56.8%。

W分析

Avelumab治療膀胱上皮細胞的適應證僅以有限的Ⅰ期數(shù)據(jù)作為支持?？疾炱溆糜谠撨m應證一線維持治療效果的Ⅲ期JAVELIN Bladder 100試驗于2015年12月啟動。

Ⅲ期JAVELIN 300試驗結果顯示，Avelumab改善胃癌患者總生存期的效果不優(yōu)于化療。

用于NSCLC二線治療的臨床開發(fā)以失敗告終。

NSCLC試驗中兩例死亡病例可歸因于與Avelumab相關的肺炎及急性呼吸衰竭。

說明書中對包括肺炎、大腸炎、肝炎、內(nèi)分泌疾病與腎炎等免疫介導的不良反應予以了警告。

發(fā)生率≥20%的不良反應包括：疲勞、肌肉骨骼痛、腹瀉、惡心、灌注相關的反應、皮疹、食欲下降與外周水腫。

O分析

Avelumab在MCC市場具有杠桿壟斷性，而MCC是一種1年與5年存活率分別<50%與20%的惡性皮膚癌。

卵巢癌是全球女性中發(fā)生率排名第7的腫瘤。對于確診時腫瘤已經(jīng)發(fā)生擴散的卵巢癌患者而言，其5年存活率不足5%。

Avelumab聯(lián)合其他藥物用于治療卵巢癌的臨床試驗正在籌劃中或已在進行中。

RCC領域仍然具體很大的臨床需要有待滿足，尤其是對復發(fā)率高、生存率低的轉(zhuǎn)移性疾病而。

Ⅲ期JAVELIN Renal 101獲得積極的中期數(shù)據(jù)之后，Avelumab有望成為首個與酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合用于任意型腫瘤治療的免疫療法。

MCC領域仍然有很大的需要有待滿足，30%的患者在手術后發(fā)生轉(zhuǎn)移。

膀胱癌是美國發(fā)病率排名第5的腫瘤，2016年約新增7.7萬例確診病例，其中上皮細胞癌占90%，而50%~70%的患者會在5年內(nèi)病情復發(fā)，而可用于晚期膀胱上皮細胞癌治療的藥物相對較少。

雖然Avelumab用于NSCLC二線治療的臨床試驗以失敗告終，但其用于NSCLC一線治療的臨床試驗 (JAVELIN-100) 尚在進行中。

T分析

MCC是一種相對較為罕見的腫瘤，美國與歐洲地區(qū)每年約分別新增1600例與2500例確診病例。

目前臨床上仍然以鉑類聯(lián)合紫杉烷類的化療用作卵巢癌一線的標準治療方案。

目前RCC市場競爭激烈，用于轉(zhuǎn)移性RCC治療的藥物包括Sutent, Torisel, Avastin, Votrient, Afinitor, Inlyta, Nexavar and Cabometyx。

RCC的發(fā)病率相對較低，全球約每年新增8.7萬例新增病例。

多種尚處于研發(fā)階段的免疫檢查點抑制劑將會對Avelumab構成潛在的競爭。而目前已有Keytruda, Opdivo, Imfinzi 與 Tecentriq等多種同類藥物上市。

免疫應答需要較長的時間才能體現(xiàn)出臨床顯著性，或可能會通過炎癥反應導致暫時性的腫瘤體積增大，以上兩種因素均意味著RECIST標準可能無法適用于捕捉臨床試驗中免疫療法的活性。

毒性反應可能限制Avelumab的市場擴張，而自身免疫性不良反應事件確切的信號傳導通路尚不明了。

較高的價格可能會限制Avelumab在很多市場的銷售。

目前，手術治療在MCC患者中具有較高的成功率，而通常采用化療作為MCC的二線治療。

MCC與膀胱均是FDA加速批準的Avelumab的適應證，而持續(xù)批準則取決于驗證性試驗的結果。Tecentriq 的 IMvigor 211試驗失敗，可能會對Avelumab構成不利的影響。