日本衛(wèi)生部的專家小組初步批準(zhǔn)兩款備受期待的基因療法，分別是諾華的CAR-T療法Kymriah，以及AnGes公司的基因療法Collategene(用于治療嚴(yán)重肢體缺血)。

最終的批準(zhǔn)決定將在不久之后，藥品價(jià)格最早于5月份確定。

日本NHK新聞報(bào)道了這一消息（圖片來(lái)源：NHK新聞）

Kymriah是由瑞士制藥商諾華公司開(kāi)發(fā)的CAR-T細(xì)胞療法。從患者體內(nèi)取出免疫相關(guān)的T細(xì)胞，進(jìn)行基因修飾以靶向癌細(xì)胞，然后回輸至患者體內(nèi)。在美國(guó)，Kymriah已被批準(zhǔn)用于治療B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血病(B-ALL)和復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤。

Collategene用于治療嚴(yán)重的肢體缺血，通過(guò)直接注射到患者體內(nèi)形成新的血管以改善血液循環(huán)。估計(jì)每年有15萬(wàn)名日本人患有這種疾病，該疾病影響著許多糖尿病患者，有可能導(dǎo)致截肢。

總部位于日本大阪的AnGes公司，自1999年成立以來(lái)一直致力于Collategene的研發(fā)，它將成為第一家獲得再生血管治療批準(zhǔn)的日本公司。

龐大的市場(chǎng)，引人注目的醫(yī)保及利好政策

基因療法以其潛在的一次性治療方式而受到極大關(guān)注，有望在多個(gè)未滿足醫(yī)療需求的疾病領(lǐng)域大展拳腳。此類藥物已在歐盟、美國(guó)和其他地方獲得批準(zhǔn)。

英國(guó)研究咨詢公司Evaluate預(yù)測(cè)，全球基因治療市場(chǎng)將在2024年達(dá)到150億美元，占整個(gè)醫(yī)藥市場(chǎng)的1％。預(yù)計(jì)基因治療的批準(zhǔn)數(shù)量每年將增長(zhǎng)100％，美國(guó)預(yù)計(jì)每年將批準(zhǔn)10種新產(chǎn)品，日本可能每年批準(zhǔn)不止一種產(chǎn)品。

世界各國(guó)政府正在精簡(jiǎn)審批程序。通常，新藥從研發(fā)到上市需要耗時(shí)約15年，但基因治療有可能縮短至幾年。美國(guó)FDA在年初表示，將密鑼緊鼓地出臺(tái)一系列相關(guān)指南，以加速該類藥物的批準(zhǔn)。

此外，預(yù)計(jì)Collategene和Kymriah有資格納入日本國(guó)民健康保險(xiǎn)制度的保險(xiǎn)。但與其他革命性治療方法一樣，兩者都將擁有高昂的價(jià)格標(biāo)簽。在美國(guó)，諾華公司已經(jīng)為Kymriah的一次性輸液設(shè)定了高達(dá)47.5萬(wàn)美元的價(jià)格，而日本的價(jià)格可能接近這一數(shù)額。

多位消息人士稱，Collategene的治療費(fèi)用為1.8萬(wàn)美元至2.7萬(wàn)美元。

CAR-T療法Kymriah走了多遠(yuǎn)？

截至目前，全球范圍內(nèi)，Kymriah已被美國(guó)、歐盟、加拿大的監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)。

2018年，兩款已上市的CAR-T產(chǎn)品銷售額均未達(dá)到預(yù)期，但與Yescarta的2018全年銷售額2.64億美元相比，Kymriah的全年銷售額僅為7600萬(wàn)美元。

這一很大程度上是由于諾華的制造問(wèn)題。諾華正在盡最大努力來(lái)支撐制造業(yè)，包括收購(gòu)歐洲最大的細(xì)胞和基因療法制造商CellforCure，以及就中國(guó)市場(chǎng)潛在的批準(zhǔn)與西比曼達(dá)成制造協(xié)議。諾華腫瘤學(xué)首席執(zhí)行官Susanne Schaffert表示，現(xiàn)在計(jì)劃制造產(chǎn)能增加了4倍。

美國(guó)

2017年8月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Kymriah上市，用于25歲以下青少年B-ALL患者。這是一個(gè)歷史性的里程碑事件。

緊接著，2017年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了另外一種CAR-T產(chǎn)品 — Yescarta(吉利德/Kite制藥)，用于治療復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤的成年患者。

2018年5月，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了全球首款CAR-T療法Kymriah的第二個(gè)適應(yīng)癥——復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤。

定價(jià)及醫(yī)保方面

毫無(wú)疑問(wèn)，高昂定價(jià)是這些創(chuàng)新療法體現(xiàn)變革性的重要方面。在美國(guó)，Kymriah針對(duì)B-ALL和大B細(xì)胞淋巴瘤定價(jià)分別為47.5萬(wàn)美元和37.3萬(wàn)美元，Yescarta定價(jià)37.3萬(wàn)美元。

2018年8月2日，美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心(CMS)公布了2019年的最終住院預(yù)付費(fèi)系統(tǒng)(IPPS)，其中包括CAR-T治療的報(bào)銷。自2018年10月1日起，CAR-T將歸類到自體骨髓移植與CC/MCC或T細(xì)胞免疫療法(MS-DRG 016)類，患者需支付基礎(chǔ)的3.6萬(wàn)美元和最高18.65萬(wàn)美元的NTAP(新技術(shù)附加付款)。

終于，2019年2月15日，CMS正式發(fā)布擬議決定備忘錄：批準(zhǔn)CAR-T細(xì)胞治療正式納入醫(yī)保！

歐盟

去年8月，歐盟委員會(huì)(EMA)同日批準(zhǔn)了兩款CAR-T療法，即諾華的Kymriah和吉利德的Yescarta。

英國(guó)

早在EMA批準(zhǔn)上市后不到十天 (2018年9月5日)， NHS已經(jīng)與諾華就Kymriah達(dá)成保險(xiǎn)覆蓋協(xié)議，這也標(biāo)志著歐洲國(guó)家首次同意為CAR-T療法提供資金。2個(gè)月后(2018年11月16日)，NICE決定推薦諾華Kymriah用于患有復(fù)發(fā)或難治性B-ALL的年輕患者，這部分患者通過(guò)癌癥藥物基金會(huì)(CDF)向諾華申請(qǐng)獲得Kymriah進(jìn)行治療。

2018年12月7日，NICE發(fā)布最終草案指南，向CDF推薦了吉利德/Kite制藥的Yescarta。

2019年2月1日，NICE發(fā)布公告稱，復(fù)發(fā)或難治性DLBCL的成年患者可以通過(guò)CDF獲得Kymriah。

2月中旬，蘇格蘭藥品聯(lián)合會(huì)(SMC)批準(zhǔn)Kymriah納入蘇格蘭NHS，以用于25歲以下患有復(fù)發(fā)或難治性B-ALL患者，稱保密折扣使其“可以接受使用蘇格蘭NHS的有限資源”。此外，該機(jī)構(gòu)將于今年3月對(duì)Kymriah的其他批準(zhǔn)適應(yīng)癥作出決定。

加拿大

2018年9月，加拿大衛(wèi)生部批準(zhǔn)了該國(guó)首個(gè)CAR-T療法Kymriah，用于治療3至25歲的復(fù)發(fā)或難治性B-ALL兒科和年輕成人患者，以及復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤的成人患者。

2019年1月，加拿大衛(wèi)生藥品和技術(shù)機(jī)構(gòu)(CADTH)召集的一個(gè)專家小組報(bào)告稱，如果制造商降價(jià)，Kymriah應(yīng)該被公開(kāi)覆蓋，并可能會(huì)使加拿大衛(wèi)生保健系統(tǒng)在三年內(nèi)花費(fèi)超過(guò)4億美元。

國(guó)內(nèi)進(jìn)展如何？

國(guó)內(nèi)方面，早在2017 年4 月，上海復(fù)星醫(yī)藥集團(tuán)與美國(guó)Kite制藥在中國(guó)上海設(shè)立合作企業(yè) — 復(fù)星凱特。

2018年9月3日，F(xiàn)KC876 (美國(guó)商品名稱Yescarta) IND正式獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局臨床試驗(yàn)的批準(zhǔn)。復(fù)星凱特已獲得了Kite關(guān)于本品的全部技術(shù)授權(quán)，并擁有中國(guó)包括香港、澳門(mén)的商業(yè)化權(quán)利。

諾華則與西比曼生物進(jìn)行戰(zhàn)略合作，西比曼將負(fù)責(zé)Kymriah在中國(guó)的生產(chǎn)和供應(yīng)，諾華則擁有Kymriah的獨(dú)家營(yíng)銷許可權(quán)利。

此外，南京傳奇、藥明巨諾、銀河生物、恒瑞達(dá)生、科濟(jì)生物、重慶精準(zhǔn)生物的CAR-T免疫療法已在中國(guó)獲批臨床，多家公司已向國(guó)家藥監(jiān)局提交了其CAR-T候選產(chǎn)品的IND申請(qǐng)。根據(jù)clinicaltrials.gov，200余項(xiàng)CAR-T臨床試驗(yàn)(包括研究者發(fā)起的)正在國(guó)內(nèi)開(kāi)展，可見(jiàn)研發(fā)火熱程度。

Collategene基因療法？

和很多人一樣，小編在此之前也沒(méi)聽(tīng)說(shuō)過(guò)這家公司的這款基因療法。第一次聽(tīng)說(shuō)便是接近批準(zhǔn)了。

受利好消息影響，AnGes公司股價(jià)暴漲（圖片來(lái)源：NIKKEI）

AnGes公司正在開(kāi)發(fā)用于生活方式相關(guān)疾病的基因醫(yī)學(xué)，例如下肢和心臟的血管疾病。由于人口迅速老齡化和飲食習(xí)慣的改變，全世界患有與生活方式有關(guān)的疾病的患者數(shù)量正在增加，因此迫切需要開(kāi)發(fā)治療這些疾病的高效藥物。該領(lǐng)域的高需求提供了大量商機(jī)。

Collategene是一種肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)質(zhì)粒。與其它使用病毒載體進(jìn)行遞送的基因療法不同，其實(shí)使用的裸質(zhì)粒載體具有免疫原性和毒性更低的優(yōu)勢(shì)，不存在基因整合的風(fēng)險(xiǎn)(例如，防止隨機(jī)插入激活癌基因)，也可以消除其他與使用病毒有關(guān)的副作用，例如感染。此外，在生產(chǎn)、運(yùn)輸和儲(chǔ)存過(guò)程中更方便，更有利于大規(guī)模生產(chǎn)。

治療策略和藥物靶標(biāo)（圖片來(lái)源：AnGes）

Collategene作用機(jī)制（圖片來(lái)源：NHK新聞）

另一方面，近年來(lái)在病毒載體安全性方面已取得了許多成就，并且歐盟已經(jīng)相繼批準(zhǔn)兩款基于腺相關(guān)病毒(AAV)和逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的基因治療產(chǎn)品；美國(guó)也已于2017年批準(zhǔn)首個(gè)AAV基因療法。

不管是基于何種技術(shù)，基因治療都有望在未來(lái)獲得極大的發(fā)展，讓我們共同期待！

參考出處：

https://asia.nikkei.com/Business/Science/Japan-approves-2-gene-treatments-in-bid-to-catch-up

https://www3.nhk.or.jp/nhkworld/en/news/20190221_06/

https://www.scmp.com/country-reports/country-reports/topics/japan-business-report-feb-2019/article/2184256/anges-open

https://www.anges.co.jp/en/

https://www.newswire.ca/news-releases/novartis-receives-health-canada-approval-of-its-car-t-cell-therapy-kymriah-tisagenlecleuceli-692581041.html

https://www.theglobeandmail.com/canada/article-gene-therapy-drug-kymriah-should-be-publicly-covered-if-manufacturer/