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關(guān)于公開征求《非酒精性脂肪性肝炎治療藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》意見的通知

為非酒精性脂肪性肝炎治療藥物的臨床試驗提供技術(shù)指導(dǎo)，我中心組織起草了《非酒精性脂肪性肝炎治療藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，現(xiàn)公開征求意見，誠摯歡迎社會各界提出寶貴意見和建議，我中心將根據(jù)反饋意見和建議進(jìn)一步修訂完善。

征求意見時間：2019年3月14日～2019年6月13日。

聯(lián)系人：魯爽、陳穎

郵箱：lush@cde.org.cn；cheny@cde.org.cn

非酒精性脂肪性肝炎治療藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）

目錄

1. 適用范圍

本指導(dǎo)原則由藥品監(jiān)督管理部門與臨床研究者共同討論制定，為非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）治療藥物的研發(fā)提供建議。本指導(dǎo)原則只針對NASH伴有顯著纖維化的成人患者，不涉及NASH相關(guān)失代償期肝硬化和兒童患者。

本指導(dǎo)原則適用于化學(xué)藥品和治療用生物制品的藥物研發(fā)，僅作為推薦性建議。在應(yīng)用本指導(dǎo)原則時，還應(yīng)同時參考國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（The International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）和其他國內(nèi)外已發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則會基于科學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)一步更新。鑒于NASH臨床試驗中關(guān)鍵要素問題的進(jìn)展和更新迅速，本指導(dǎo)原則僅代表當(dāng)前建議。

2. 概述

本指導(dǎo)原則主要討論NASH治療藥物研發(fā)中臨床試驗設(shè)計的重點關(guān)注內(nèi)容，不討論臨床試驗設(shè)計或統(tǒng)計學(xué)分析的一般性問題。

2.1 定義

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷，疾病譜包括非酒精性肝脂肪變（Nonalcoholic Hepatic Steatosis）、非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）及NASH相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌。NASH表現(xiàn)為5%以上的肝細(xì)胞脂肪變合并小葉內(nèi)炎癥和肝細(xì)胞氣球樣變性。不合并肝纖維化或僅有輕度纖維化（F0~1）為早期NASH；合并顯著肝纖維化或間隔纖維化（F2~3）為纖維化性NASH；合并肝硬化（F4）為NASH肝硬化。

2.2 流行病學(xué)

NAFLD是全球流行的主要肝臟疾病之一，有文獻(xiàn)報道，全球患病率為25.24%（95% CI ：22.10-28.65），且患病率逐年增加。心血管疾病、惡性腫瘤和肝硬化失代償是引起NAFLD患者死亡的常見原因。NASH在合并代謝綜合征、2型糖尿病的NAFLD 患者中檢出率高。NASH是導(dǎo)致肝硬化的主要原因之一，NASH患者10~15 年內(nèi)肝硬化發(fā)生率高達(dá)15%~25%。

2.3 治療藥物

治療目標(biāo)：最終目的是延緩、阻止、逆轉(zhuǎn)NASH的進(jìn)展，改善臨床結(jié)局，包括降低肝硬化及其并發(fā)癥的發(fā)生，降低肝移植的需求，提高存活率，改善生活質(zhì)量等。

治療藥物：目前尚無通過隨機(jī)對照臨床試驗確證有效性和安全性的治療藥物上市。

3. 臨床試驗設(shè)計

3.1 總體考慮

藥物研發(fā)臨床試驗的設(shè)計基于臨床試驗?zāi)康亩?。根?jù)治療NASH藥物靶點不同，制定臨床試驗方案。

3.1.1 受試者

NASH診斷：盡管肝組織學(xué)檢查存在有創(chuàng)性、取樣和評價誤差等局限性，但仍然是目前NASH診斷的＂金標(biāo)準(zhǔn)＂。在 NASH 藥物研發(fā)中，肝組織學(xué)檢查是確證性臨床試驗中受試者診斷及主要終點的評價指標(biāo)。NAFLD/NASH 的組織學(xué)評價系統(tǒng)主要包括 Brunt 系統(tǒng)、美國 NASH 臨床研究網(wǎng)絡(luò)評分系統(tǒng)（NASH-CRN）、歐洲脂肪肝進(jìn)展阻斷組織學(xué)評分系統(tǒng)（the Fatty Liver Inhibition of Progression，F(xiàn)LIP-SAF）等。

鼓勵探索無創(chuàng)標(biāo)志物作為早期初步篩選NASH受試者的方法，其中既包括ALT等血清生化指標(biāo)，也包括腹部超聲等簡單易行的影像學(xué)指標(biāo)。

3.1.2 終點指標(biāo)評價

有效性評價終點包括臨床結(jié)局終點和肝組織學(xué)替代終點，以及血清生化檢查、影像學(xué)檢查等其他探索性終點。

1）臨床結(jié)局評價

對于NASH無肝硬化的患者，臨床終點包括進(jìn)展至肝硬化、肝移植、肝細(xì)胞癌或肝病相關(guān)死亡/全因死亡等事件。

對于NASH肝硬化代償期的患者，臨床終點包括出現(xiàn)肝硬化失代償（腹水、食管胃底靜脈曲張出血或肝性腦病等）、肝移植、肝細(xì)胞癌或肝病相關(guān)死亡/全因死亡等事件。

2）肝組織病理學(xué)評價

目前可接受的肝組織病理學(xué)替代終點包括炎癥或/和纖維化的改善。

組織病理學(xué)評價質(zhì)量受多種因素影響，包括活檢方式、活檢類型（粗針穿刺/楔形活檢）、穿刺部位、穿刺針規(guī)格以及病理學(xué)專家評估等。為保證組織學(xué)樣本的處理質(zhì)量，要求嚴(yán)格遵循病理樣本SOP（Standard Operation Procedure）程序處理。為減少組織病理學(xué)評價的差異，病理讀片應(yīng)采用中心閱片，建議由兩名以上肝臟病理專家進(jìn)行單盲或雙盲讀片。

3） 影像學(xué)評價

磁共振質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)（Magnetic Resonance Imaging–derived Proton Density Fat Fraction，MRI-PDFF） 可定量評價肝臟脂肪含量。在培訓(xùn)和良好質(zhì)控的前提下，可以用MRI-PDFF改變的絕對值或者相對百分比評價以肝脂肪變?yōu)橹委煱悬c的藥物。

磁共振彈性成像（Magnetic Resonance Elastography，MRE）和瞬時彈性成像（Transient Elastography，TE）等無創(chuàng)技術(shù)可以用于評價肝纖維化改變。其中TE同時聯(lián)合檢測控制衰減參數(shù)（Controlled Attenuation Parameter，CAP）可以協(xié)助評價肝脂肪變。但是由于受到肝臟炎癥、膽汁淤積、操作規(guī)范等因素影響，在診斷NASH纖維化程度和判斷治療前后療效方面，仍不能替代組織病理學(xué)評價。

4） 血清學(xué)評價

無創(chuàng)指標(biāo)中，與評價糖脂代謝相關(guān)的有體重、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、腰臀比、空腹血糖、糖化血紅蛋白、胰島素抵抗（如HOMA-IR）、血脂等。與肝臟炎癥/損傷相關(guān)的有ALT、AST、CK18片段等。與評價肝纖維化相關(guān)的有Fibro Test、ELF（Enhanced Liver Fibrosis）、NAFLD 纖維化評分（NAFLD Fibrosis Score，NFS） 、Pro-C3、FIB-4、AST與PLT比值指數(shù) （AST/PLT Ratio Index，APRI）。

5）其他

用于評價肝硬化臨床結(jié)局的指標(biāo)包括肝靜脈壓力梯度（Hepatic Venous Pressure Gradient，HVPG）和Child-Pugh、終末期肝病模型（Model for End-stage Liver Disease，MELD）評分的變化。

3.1.3方法學(xué)考慮

既接受傳統(tǒng)的臨床研發(fā)設(shè)計，也接受新穎設(shè)計，如適應(yīng)性/無縫設(shè)計等，但應(yīng)在方案中事先說明。如采用新穎設(shè)計，建議與藥品監(jiān)督管理部門事先溝通。

隨機(jī)分組時建議采用分層隨機(jī)化的方法，如考慮糖尿病等并存疾病因素。

在隨機(jī)分組前設(shè)置6周～8周導(dǎo)入期，進(jìn)行受試者教育、優(yōu)化飲食和運(yùn)動安排，改善生活方式，以幫助評價受試者依從性，以及確保體重和代謝參數(shù)等的穩(wěn)定。穩(wěn)定的體重定義為變化不超過5%。

如果有合并用藥，應(yīng)該有至少6個月的穩(wěn)定劑量。

如研究中涉及多個藥物多靶點聯(lián)合治療或固定劑量復(fù)方制劑，需要提供聯(lián)合用藥的充分依據(jù)。

如研究中涉及合并用藥，包括中藥等，需要在研究方案中明確規(guī)定，并詳細(xì)記錄相關(guān)信息。

在國際多中心臨床試驗中，因NASH與飲食等生活方式及遺傳代謝因素相關(guān)，應(yīng)關(guān)注種族差異（包括臨床藥理學(xué)和臨床實踐方面的差異）。建議在早期階段加入全球研發(fā)，以充分保證受試者能夠代表中國人群。

3.2 不同研發(fā)階段具體考慮

3.2.1 臨床藥理學(xué)研究

通常，臨床藥理學(xué)研究包括人體耐受性試驗、人體藥代動力學(xué)和藥動學(xué)/藥效學(xué)試驗。

由于治療NASH的藥物多需較長時期給藥，因此，除非受藥物的毒性或藥理作用所禁忌，在多次給藥耐受性試驗中給藥的時間應(yīng)足夠長，最少應(yīng)連續(xù)給藥一周，若藥物及其代謝物血濃度不能達(dá)穩(wěn)態(tài)，則應(yīng)適當(dāng)延長。

在未獲得肝功能不全患者的藥代數(shù)據(jù)之前，應(yīng)排除該部分人群。

在藥物的早期研發(fā)階段，可以考慮以影像學(xué)、血清學(xué)、NASH肝纖維化無創(chuàng)判別模型作為藥效學(xué)指標(biāo)，進(jìn)行小樣本、短療程的藥動學(xué)/藥效學(xué)評估，全面了解藥物的暴露/效應(yīng)作用特點，為后續(xù)臨床試驗提供指導(dǎo)。

NASH患者常同時合并糖尿病、高血壓、高脂血癥、痛風(fēng)等代謝相關(guān)疾病，而且，此類患者的心腦血管事件風(fēng)險增加。在NASH藥物早期臨床試驗中應(yīng)至少開展與常用抗糖尿病藥、抗高血壓藥、調(diào)脂藥等的藥物相互作用研究。

3.2.2 探索性臨床試驗

1）早期概念驗證

NASH藥物的早期概念驗證應(yīng)符合該期的一般原則。提供初步的證據(jù)支持后續(xù)的臨床試驗，包括入組標(biāo)準(zhǔn)、臨床試驗的周期以及終點的設(shè)置。

受試者的入選可采用血清生化檢查或影像學(xué)方法。

主要療效指標(biāo)可采用無創(chuàng)性標(biāo)志物，包括MRI-PDFF、MRE等影像學(xué)改變，以及肝臟疾病特異性的血清生化指標(biāo)的變化等，也可結(jié)合組織病理學(xué)、影像學(xué)和血清生化檢查等無創(chuàng)標(biāo)志物的變化共同評價肝臟脂肪含量和炎癥/纖維化。

給藥劑量和治療持續(xù)時間要根據(jù)作用機(jī)制及對于所選療效指標(biāo)的預(yù)期作用來設(shè)計，應(yīng)有足夠長的終點觀察時間。建議該階段包括多個劑量探索作為后續(xù)設(shè)計的選擇。

2）后期探索

建議采用安慰劑對照、隨機(jī)、雙盲設(shè)計。

受試者：入選需考慮年齡、性別、診斷標(biāo)準(zhǔn)、疾病嚴(yán)重程度、合并疾病等。建議納入經(jīng)肝組織病理學(xué)確診的NASH患者，肝組織活檢至入組的時間窗一般不超過6個月，在該時間窗內(nèi)需注意患者是否接受可能影響肝組織學(xué)變化的干預(yù)。入組標(biāo)準(zhǔn)：NAS評分≥4分，其中炎癥和氣球樣變各至少1分；同時，CRN纖維化≥F2 。排除標(biāo)準(zhǔn)：ALT和AST升高超過正常上限（ULN）的5倍，膽紅素水平不應(yīng)超過ULN，MELD評分＞12分，CTP評分＞5分。

主要療效指標(biāo)：應(yīng)以組織學(xué)改善為主要療效指標(biāo)。包括：①NASH改善同時，纖維化無惡化；或者，②肝組織纖維化改善1分及以上，同時，NAS評分無升高；或者，③NASH改善同時肝組織纖維化改善1分及以上。NASH改善定義為NAS評分至少降低2分，其中炎癥和氣球樣變各至少降低1分。

給藥劑量和治療持續(xù)時間：可設(shè)置多個劑量組，評價藥物的量效關(guān)系。應(yīng)保證足夠長的研究時間以觀察組織學(xué)改善，至少要達(dá)到12～18月。

3.2.3 確證性臨床試驗

設(shè)計：隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照。

受試者、主要療效指標(biāo)、給藥劑量和治療持續(xù)時間同后期探索性臨床試驗。

由于NASH的治療可能需要長期服藥，應(yīng)包括停藥后隨訪。

在確證性臨床試驗同時可進(jìn)行群體藥代動力學(xué)研究、藥物基因組學(xué)研究等。

3.2.4 確證臨床獲益的試驗

鑒于組織學(xué)改善的替代終點與臨床結(jié)局的相關(guān)性尚未確立，應(yīng)進(jìn)行臨床試驗確證臨床結(jié)局的獲益，可以接受在上市后開展該試驗。

3.3 安全性評價

由于NASH需要長時間的連續(xù)服藥，因此需要有足夠的暴露量和暴露時間進(jìn)行安全性觀察。建議在長期試驗中設(shè)立獨立的科學(xué)委員會。

NASH臨床試驗中應(yīng)特別關(guān)注以下可能的不良事件：

①肝臟不良事件：由于NASH患者對藥物所致的肝損敏感性增加，有時藥物可能誘發(fā)肝損傷加重，設(shè)計臨床試驗時應(yīng)將這一可能性考慮在內(nèi)。應(yīng)盡量確定肝損傷加重的原因，還應(yīng)特別關(guān)注停藥后反跳性肝功能異常。對于有潛在肝臟毒性的藥物，應(yīng)在臨床試驗中設(shè)立監(jiān)測計劃。

② 腎臟不良事件：由于NASH本身會增加慢性腎臟疾病的風(fēng)險，在試驗前和試驗過程中要全面評估和監(jiān)測受試者的腎臟功能。

③心血管不良事件：心血管事件是NASH患者的主要死因，應(yīng)根據(jù)藥物的特點，監(jiān)測藥物對心血管系統(tǒng)的影響。

④代謝和內(nèi)分泌不良事件：NASH常合并代謝綜合征，應(yīng)根據(jù)藥物的特點，監(jiān)測對體重、血糖和胰島素等代謝指標(biāo)的影響。

【參考文獻(xiàn)】

1. 中國非酒精性脂肪性肝病診療防治指南（2018年修訂更新版）

2. Younossi Z M，Koenig A B，Abdelatif D，et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease—meta-analytic assessment of prevalence，incidence，and outcome[J].Hepatology，2016，64（1）：73-84.

原標(biāo)題：速遞 | 必看！CDE：在中國研究NASH要注意哪些原則？