作者：葉楓紅

低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高被確認是心血管疾病的重要風險因素。在過去的30年中，他汀類藥物是主要的降脂藥物，大大減少了心血管疾病的負擔。然而單獨使用他汀類藥物往往治療效果不夠理想，許多患者的LDL-C沒有降到適當水平，因此臨床需要開發(fā)新的安全有效的降脂藥物，以補充現(xiàn)有療法。

近日，一種新型的降低膽固醇的藥物Bempedoic acid 很好地滿足了這一需求，其相關(guān)研究結(jié)果于3月14日發(fā)表在國際著名期刊NEJM上。

Bempedoic acid 是全球首個口服ATP檸檬酸裂解酶（ACL）抑制劑，由Esperion Therapeutics公司研發(fā)推出，是一種小分子藥物。

作用機制

Bempedoic acid已被證明可通過抑制ATP檸檬酸裂合酶來降低LDL-C的水平，ATP檸檬酸裂合酶是膽固醇生物合成途徑中的關(guān)鍵酶，在他汀類藥物靶點3-羥基-3-甲戊二酸單酰輔酶A還原酶的上游發(fā)揮作用。Bempedoic acid通過抑制ATP檸檬酸裂合酶、上調(diào)LDL受體來阻止膽固醇的生物合成，從而降低LDL-C的水平。

試驗詳情

該試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗，為期52周（一年）。試驗目的為評估Bempedoic acid與最大耐受劑量他汀類藥物聯(lián)合使用治療1年時，Bempedoic acid的安全性、副作用和療效。

試驗共招募2230例患動脈粥樣硬化性心血管疾病、雜合子型家族性高膽固醇血癥或同時患這兩種疾病，并且在篩選前已接受最大耐受劑量他汀類藥物治療后空腹LDL-C水平至少為70mg/dl的患者。主要研究終點為總體安全性，次要研究終點為第12周時LDL-C水平變化百分比。

患者基線特征：平均年齡為66.1歲，73.0%（1628例）為男性患者，95.9%（2139例）為白種人，97.6%（2176例）有動脈粥樣硬化性心血管疾病史，具體基線特征如下表1所示。

表1：患者基線特征

試驗方法

患者以2：1的比例隨機分為Bempedoic acid組（n=1488，每天1次，每次180mg）和安慰劑組（n=742）。在第4周、8周、12周、24周進行空腹抽血隨訪。

結(jié) 果

Bempedoic acid組 vs 安慰劑組

不良事件：78.5% vs 78.7%，無顯著差異；

嚴重不良事件：14.%% vs 14.0%，無顯著差異；

導致治療中止的不良事件：10.9% vs 7.1%，Bempedoic acid組高于安慰劑組；

痛風：1.2% vs 0.3%，Bempedoic acid組高于安慰劑組；

療 效

第12周，Bempedoic acid組使LDL-C的水平平均降低19.2mg/dl，與安慰劑組相比，使患者的LDL-C水平較基線平均降低了18.1%。

總之，在這項為期52周的臨床試驗中，在最大耐受劑量的他汀類藥物治療中加用bempedoic acid與加用安慰劑相比，并不會增加不良事件發(fā)生率，并且可使LDL-C水平顯著降低。此外，無論他汀類藥物的治療強度如何，安全性和有效性結(jié)果都是一致的，如下圖所示。

52周試驗的療效指標

目前，Esperion公司計劃為Bempedoic acid定價為3,500美元/年，另一新興降脂藥物PCSK9抑制劑的定價為每年超過4,000美元，自上市以來，高昂的費用也限制了其使用范圍。Bempedoic acid在價格方面更具有優(yōu)勢，另外它不需要注射，每天一次，口服即可。

Bempedoic acid作為一種新型降血脂藥物，臨床試驗中無論是單獨應(yīng)用還是與他汀類藥物合用，都有很好的降脂效果。通過其獨特的作用機制，同時對于改善某些心血管代謝危險因素（如胰島素敏感度、炎癥標志物以及血壓等）還有潛在臨床價值。

因為其具有良好的耐受性，臨床上可用于對他汀類不耐受的高脂血癥患者的治療。此外，與他汀類藥物聯(lián)用，還有助于心血管疾病高危人群達到目標LDL-C水平。Bempedoic acid目前已經(jīng)完成了3期臨床試驗，相信它將會滿足更多的臨床用藥需求，為各種血脂異常的患者帶來福音。

參考：

1、Newcholesterol-lowering drug could help patients unable to take statins；

2、Kausik K. Ray et al. Safety and Efficacyof Bempedoic Acid to Reduce LDL Cholesterol. NEJM(2019).