就像僅適應環(huán)境才能生存下來的生物一樣，癌癥為了應對其獨特的生存環(huán)境，也會動態(tài)地生長和進化，為生存而競爭。

在一項新的研究中，來自TRACERx聯(lián)盟的研究人員（下稱TRACERx團隊）正在以前所未有的細節(jié)分析肺癌是如何進化的。他們通過追蹤850名患上肺癌最常見形式的患者來做到這一點。不過，他們知道僅著重關(guān)注腫瘤是不夠的。他們也探究了腫瘤生長所在的環(huán)境。這意味著要密切關(guān)注癌癥的最大天敵之一---免疫系統(tǒng)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年3月28日的Nature期刊上，論文標題為“Neoantigen-directed immune escape in lung cancer evolution”。

顯微鏡觀察下的肺癌細胞。圖片來自LRI EM Unit。

作為TRACERx團隊的聯(lián)合負責人，Nicky McGranahan博士說道，“我們真正在做的是試圖了解免疫系統(tǒng)對腫瘤進化的影響。”

在這項新的研究中，TRACERx團隊揭示了隨著肺癌的產(chǎn)生，免疫系統(tǒng)對肺癌的影響到底有多大。

破解腫瘤進化

我們的免疫系統(tǒng)的工作是尋找潛在的威脅，包括癌癥。它是腫瘤周圍環(huán)境的一個重要組成部分，對腫瘤施加壓力使得它只有適應才能生存下來。因此，理解這種環(huán)境對破解腫瘤進化至關(guān)重要。

在這項新的研究中，TRACERx團隊分析了從尚未接受治療的88例早期肺癌中采集的樣本。除了觀察腫瘤細胞中的DNA變化之外，他們還研究了每個腫瘤細胞讀取了多少遺傳密碼。當DNA被讀取時，部分遺傳密碼經(jīng)轉(zhuǎn)錄后產(chǎn)生RNA分子，他們隨后就追蹤和測量這些RNA分子。

最終，他們研究了每個樣本中腫瘤細胞周圍的環(huán)境，計算了每個腫瘤區(qū)域中存在的免疫細胞數(shù)量。他們正在研究具有大量免疫細胞活性的腫瘤區(qū)域和具有較少免疫細胞的腫瘤區(qū)域是否具有不同的適應性。

細胞水平下的捉迷藏游戲

領導這項新研究的Rachel Rosenthal博士說，“我們詳細描述了我們認為在這些腫瘤中發(fā)生的許多不同的免疫逃避機制。其中的一些機制之前未被描述過。”

TRACERx團隊發(fā)現(xiàn)了癌細胞用于逃避免疫系統(tǒng)的一系列不同策略。這些策略包括更持久的解決方案---比如刪除可能向免疫系統(tǒng)發(fā)出信號的缺陷性DNA片段，也包括更為臨時的策略。

TRACERx團隊發(fā)現(xiàn)的新策略之一是更為臨時的修復。一些癌細胞阻止部分DNA被讀取。通過這樣做，癌細胞暫時地停止產(chǎn)生位于它們表面上的發(fā)生變化的分子，這意味著免疫細胞可能從癌細胞附近飛掠而過，而沒有發(fā)現(xiàn)問題。

不過，也許最有趣的發(fā)現(xiàn)是在腫瘤的哪些地方使用這些不同的策略。

科學家們已發(fā)現(xiàn)并非所有的腫瘤環(huán)境都是一樣的。有些腫瘤環(huán)境充滿了免疫細胞，而在其他的腫瘤環(huán)境中，免疫細胞看起來非常稀少。還有那些位于這兩個極端---充滿著免疫細胞的“熱”區(qū)域和具有相對較少免疫參與的“冷”區(qū)域---之間的腫瘤環(huán)境。

TRACERx團隊發(fā)現(xiàn)腫瘤進化出的策略上的差異取決于腫瘤中存在的免疫細胞。充滿著免疫細胞的腫瘤部分似乎采用臨時策略來避免惹上麻煩---包括阻止某些DNA片段被讀取。然而，具有相對較少免疫參與的腫瘤部分進化出更持久的解決方案。

這有助于構(gòu)建腫瘤如何適應周圍環(huán)境的圖像。對于McGranahan和Rosenthal來說，這開始解決關(guān)于免疫系統(tǒng)如何促進癌癥進化的古老爭論。

McGranahan說，“這是這個領域一直存在爭議的問題---免疫系統(tǒng)在這些處于早期階段的未經(jīng)治療的腫瘤中發(fā)揮積極作用的程度。我們的數(shù)據(jù)表明大多數(shù)腫瘤可能一度都很‘熱’，而且它們正在采用方法來逃避免疫系統(tǒng)。”

展望未來

TRACERx團隊如今可以更清楚地了解肺癌與免疫系統(tǒng)之間錯綜復雜的關(guān)系。他們從探險中走出來，心里想著未來的方向。

McGranahan說道，“積極的一面是免疫系統(tǒng)肯定是活躍的，或者過去一直很活躍。因此，即使在我們僅能識別'冷'腫瘤區(qū)域的情況下，也有可能重新激活免疫系統(tǒng)。”

這可能是癌癥細胞為逃避免疫系統(tǒng)而發(fā)生的臨時變化。不過，人們還需要開展更多的研究。

“這是我們能夠通過治療加以改變的東西。這是一段很長的路要走，但至少它表明腫瘤采取了各種措施來逃避免疫系統(tǒng)，其中的一些措施可能是可靶向的。”

參考資料：

Rachel Rosenthal et al. Neoantigen-directed immune escape in lung cancer evolution. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1032-7.

原標題：Nature：免疫系統(tǒng)攻擊生長中的肺癌，迫使它們通過進化才能生存下來