2019年04月18日/生物谷BIOON/--瑞士制藥巨頭諾華（Novartis）近日宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已受理新一代眼科藥物brolucizumab（RTH258）治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wet-AMD，又名新生血管性AMD，nAMD）的生物制品許可申請（BLA）。值得一提的是，諾華使用了一張優(yōu)先審評券（PRV）來加速該BLA審查，將把審查周期由常規(guī)的10個月縮短至6個月。如果獲得批準(zhǔn)，諾華預(yù)計將在2019年將brolucizumab推向市場。

此次BLA，主要基于III期HAWK研究（NCT02307682）和HARRIER研究（NCT02434328）的數(shù)據(jù)。這2項(xiàng)研究均為前瞻性、隨機(jī)、雙盲、多中心研究，在wet-AMD患者中開展，評估了brolucizumab相對于再生元重磅眼科產(chǎn)品Eylea（aflibercept，阿柏西普）的療效和安全性。

結(jié)果顯示，2項(xiàng)研究均達(dá)到了主要終點(diǎn)，在治療第48周，brolucizumab（6mg）在改善視力方面療效非劣效于Eylea，具體數(shù)據(jù)為：HAWK研究和HARRIER研究中，brolucizumab（6mg）治療組最佳矯正視力（BCVA）相對基線的平均變化分別為6.6個字母（Eylea治療組為6.8個字母）和6.9個字母（Eylea治療組為7.6個字母）。

此外，brolucizumab（6mg）在疾病進(jìn)展關(guān)鍵指標(biāo)的3個次要終點(diǎn)方面也表現(xiàn)出優(yōu)勢：疾病活動度、中央視野視網(wǎng)膜厚度、視網(wǎng)膜液（視網(wǎng)膜內(nèi)液和/或視網(wǎng)膜下液）。具體數(shù)據(jù)為：（1）在治療第48周，與Eylea治療組相比，brolucizumab（6mg）治療組疾病活動的患者比例更低（HAWK研究：23.5% vs 33.5%，p=0.0022；HARRIER研究：21.9% vs 31.4%，p=0.0022）；（2）在治療第48周，與Eylea治療組相比，brolucizumab（6mg）治療組視網(wǎng)膜液關(guān)鍵標(biāo)志物顯著減少：存在視網(wǎng)膜內(nèi)液（IRF）和/或視網(wǎng)膜下液（SRF）的患者比例方面，HAWK研究中減少31%（p＜0.0001）、HARRIER研究中減少26%（p＜0.0001）。

值得一提的是，HAWK研究和HARRIER研究是在wet-AMD患者中前瞻性地證實(shí)brolucizumab以每12周一次（3個月一次）給藥方案啟動治療表現(xiàn)出顯著療效的首批也是唯一一批全球性頭對頭臨床研究。

brolucizumab（RTH258）是一種人源化單鏈抗體片段（scfv），是目前臨床開發(fā)推進(jìn)最快的人源化單鏈抗體片段。單鏈抗體片段因其體積小、組織滲透性增強(qiáng)、系統(tǒng)循環(huán)的快速清除、藥物遞送特性而在藥物開發(fā)中受到高度關(guān)注。

諾華制藥總裁Fabrice Chouraqui表示，“此次FDA受理brolucizumab BLA是一個重要的監(jiān)管里程碑，這是我們努力重構(gòu)wet-AMD患者及其護(hù)理者治療歷程的重要一步。我們期待著為wet-AMD患者提供一種新的選擇，因?yàn)檫@類患者往往需要克服視力下降導(dǎo)致的嚴(yán)重生理和情感障礙。”

brolucizumab（RTH258）是一種~26 kDa的人源化抗體單鏈可變區(qū)片段（scFv），靶向所有類型的血管內(nèi)皮生長因子-A，目前正評估治療新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）

brolucizumab的創(chuàng)新結(jié)構(gòu)使其僅有26kDa大小，針對血管內(nèi)皮生長因子-A（VEGF-A）的所有亞型均有很強(qiáng)的抑制作用，并具有很高的親和力。在臨床前研究中，brolucizumab通過阻斷配體-受體相互作用來抑制VEGF受體的激活。增加的VEGF途徑信號與病理性眼部血管生成和視網(wǎng)膜水腫有關(guān)。在脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜血管疾病患者中，抑制VEGF途徑可抑制新生血管病變的生長，緩解視網(wǎng)膜水腫，改善視力。