GenSight Biologics是一家臨床階段的生物制藥公司，專注于發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)治療視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的創(chuàng)新基因療法。該公司管線利用線粒體靶向序列和光遺傳學(xué)兩個(gè)核心技術(shù)平臺(tái)來(lái)幫助致盲性視網(wǎng)膜疾病患者保持或恢復(fù)視力。

近日，該公司公布了先導(dǎo)候選藥物GS010治療Leber遺傳性視神經(jīng)病變（LHON）III期臨床研究REVERSE的首批96周數(shù)據(jù)。該研究在37例LHON患者中開(kāi)展，受試者在研究治療前6-12個(gè)月因11778-ND4 LHON視力喪失。

結(jié)果顯示，GS010注射兩年后持續(xù)有效，最佳矯正視力（BCVA）相對(duì)基線表現(xiàn)出持續(xù)臨床意義的改善。在第96周，GS010治療眼睛的視力與基線相比平均改善了-0.308 LogMAR，相當(dāng)于ETDRS視力表上提高15.4個(gè)字母或3行字母。這種改善水平維持了在第72周觀察到的視力改善（ETDRS視力表上提高14.7個(gè)字母）。

與第48周和第72周的結(jié)果一致，假治療眼的BCVA在相對(duì)平行的軌跡上進(jìn)展，在第96周達(dá)到-0.259 LogMAR的平均改善（相當(dāng)于ETDRS視力表上提高12.9個(gè)字母）。假手術(shù)眼的BCVA平均改善幅度較低，與GS010治療眼相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

正如RESCUE研究中觀察到的與LHON自然病程相符，REVERSE研究中受試者經(jīng)歷了最初階段的最低視力點(diǎn)（nadir），之后眼睛視力恢復(fù)很好，第96周時(shí)，GS010治療眼相對(duì)最低點(diǎn)增加了28個(gè)字母。

在第96周，第2個(gè)關(guān)鍵的視覺(jué)功能——低對(duì)比度視覺(jué)敏銳度，如上圖表所示，顯示出GS010治療眼和假治療眼的改善趨勢(shì)相似。然而，這些軌跡并不像BCVA那樣緊密地相互追蹤：在研究過(guò)程中，GS010治療眼的平均對(duì)比敏感度相對(duì)基線顯示出更強(qiáng)勁的改善。但在96周時(shí)，假治療眼平均對(duì)比敏感度的下降與GS010治療眼平均對(duì)比敏感度改善的差距尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。

應(yīng)答者分析表明，GS010治療眼在多個(gè)方面的臨床效果均優(yōu)于假治療眼。在96周時(shí)相對(duì)基線至少達(dá)到-0.2 LogMAR或ETDRS視力表10個(gè)字母等效改善的患者比例方面，GS010治療眼在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著高于假治療眼（65% vs 46%，p=0.0348）。此外，與假治療眼相比，GS010治療眼也顯著更容易達(dá)到治療成功的另一個(gè)衡量標(biāo)準(zhǔn)，即在96周時(shí)相對(duì)基線ETDRS視力表視力改善15個(gè)字母，或在96周時(shí)避免達(dá)到20/200美國(guó)法定失明閾值（32%對(duì)16%，p=0.0196）。

基于一個(gè)廣義估計(jì)方程（GEE）模型，GS010治療眼高于20/200的概率是假治療眼的2.8倍（p=0.0094）。當(dāng)僅考慮嚴(yán)格高于閾值的眼睛時(shí)，優(yōu)勢(shì)比上升至3.6倍（p=0.0032）。下一步，將對(duì)每例受試者視覺(jué)參數(shù)的縱向數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，進(jìn)一步闡明GS010的治療效果。

另一項(xiàng)應(yīng)答者分析針對(duì)REVERSE研究結(jié)果提供了一個(gè)有用的視角。在Santhera等開(kāi)展的一項(xiàng)自然史研究中，在11778A突變受試者中，15%受試者至少一只眼睛相對(duì)基線達(dá)到自發(fā)的“臨床相關(guān)恢復(fù)”（CRR）定義：在線圖表視力改善至少10個(gè)ETDRS字母，或離線圖表視力提高到至少能讀5個(gè)ETDRS字母。相比之下，在治療第96周，REVERSE研究中有68%的受試者至少一只眼睛達(dá)到CRR，GS010治療眼與假治療眼相比有更高的概率達(dá)到CRR（62% vs 43%，p=0.0348）。

結(jié)構(gòu)指標(biāo)表明，GS010治療眼維持了以往神經(jīng)節(jié)細(xì)胞體積讀數(shù)的穩(wěn)定性。這一治療差異與以往的研究相比更為突出。該研究的其他數(shù)據(jù)分析正在進(jìn)行中。第96周的數(shù)據(jù)進(jìn)一步確定了GS010的良好安全性，研究中沒(méi)有發(fā)生停藥，GS010治療眼也沒(méi)有嚴(yán)重不良反應(yīng)。

Gensight聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Bernard Gilly評(píng)論稱，“我們對(duì)這些非凡的發(fā)現(xiàn)感到非常滿意，這些發(fā)現(xiàn)證明了GS010具有持久和臨床意義的有益影響，同時(shí)證實(shí)了我們基因療法的安全性。我們將在年中與FDA和EMA召開(kāi)會(huì)議，討論96周的數(shù)據(jù)。第二個(gè)III期研究RESCUE的數(shù)據(jù)將在第三季度公布。”（新浪醫(yī)藥編譯/newborn）

參考來(lái)源：GenSight Biologics reports positive 96-week data from REVERSE Phase III clinical trial of GS010 for the treatment of Leber Hereditary Optic Neuropathy (LHON)