默克與輝瑞近日聯(lián)合宣布，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)PD-L1腫瘤免疫療法Bavencio（avelumab）一個(gè)新的適應(yīng)癥，即聯(lián)合靶向抗癌藥Inlyta（axitinib）一線治療晚期腎細(xì)胞癌（RCC）患者。此次批準(zhǔn)使Bavencio成為作為組合療法一部分治療晚期RCC的首個(gè)抗PD-L1療法，同時(shí)觸發(fā)了輝瑞向默克支付一筆3500萬(wàn)歐元的里程碑付款。目前，該組合療法也正在接受歐盟和日本監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審查。

此次批準(zhǔn)是基于III期臨床研究JAVELIN Renal 101的積極數(shù)據(jù)。這是一項(xiàng)隨機(jī)（1:1）、多中心、開放標(biāo)簽研究，共入組886例既往未接受治療的晚期RCC患者，評(píng)估Bavencio+Inlyta用于一線治療的療效和安全性，并與RCC一線治療標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理藥物Sutent（sunitinib）進(jìn)行對(duì)比。

結(jié)果顯示，在意向性治療（ITT）患者群體中，與Sutent治療組相比，聯(lián)合治療組無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著延長(zhǎng)5個(gè)多月（中位PFS：13.8個(gè)月[95%CI:11.1-NE] vs 8.4個(gè)月[95%CI:6.9-11.1]）、疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低31%（HR=0.69[95%CI:0.56-0.84]，雙邊檢驗(yàn)p=0.0002）、客觀緩解率提高一倍（ORR：51.4%[95%CI:46.6-56.1] vs 25.7%[95%CI:21.7-30.0]）。ITT群體包括無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何的患者以及橫跨IMDC（國(guó)際轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌數(shù)據(jù)庫(kù)）預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)組的患者（IMDC風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)：良好21%、中等62%、差16%）。

隨訪19個(gè)月后，中位總生存期（OS）主要終點(diǎn)數(shù)據(jù)尚未成熟，ITT群體中有27%患者死亡，研究正繼續(xù)按計(jì)劃進(jìn)行。安全性方面，最常見的不良反應(yīng)（≥20%）為腹瀉、疲勞、高血壓、肌肉骨骼疼痛、惡心、粘膜炎、掌跖紅覺障礙、發(fā)聲困難、食欲下降、甲狀腺功能減退、皮疹、肝毒性、咳嗽、呼吸困難、腹痛和頭痛。聯(lián)合治療組有35%的患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，且主要不良心血管事件發(fā)生率較高。

該研究的首席調(diào)查員、美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心臨床腫瘤學(xué)主任Robert J. Motzer表示，“我們一直希望能夠有新的有效治療方案來(lái)繼續(xù)改善晚期RCC患者的預(yù)后。Bavencio+Inlyta組合療法獲得FDA批準(zhǔn)，可以為晚期RCC患者提供由PD-L1免疫療法與VEGFR TKI進(jìn)行聯(lián)合用藥的一線治療方案，與當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理藥物Sutent相比，新的方案可顯著降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)，并使治療應(yīng)答率提高一倍。”

三大免疫組合療法獲批 競(jìng)爭(zhēng)升級(jí)

RCC是最常見的腎癌類型，約占腎癌病例的90%。據(jù)估計(jì)，約20-30%的RCC患者在首次診斷時(shí)已處于晚期，約30%的早期RCC患者接受治療后病情會(huì)繼續(xù)進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性癌癥，約50%的晚期RCC患者在一線治療后沒有繼續(xù)接受額外治療。轉(zhuǎn)移性RCC患者的5年生存率僅為12%。該領(lǐng)域?qū)裳泳彶∏檫M(jìn)展并具有可接受安全性的一線療法存在顯著的未滿足醫(yī)療需求。

除了Bavencio+Inlyta組合療法外，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了2款包含免疫療法的一線組合治療方案：

2018年4月，百時(shí)美施貴寶Opdivo+Yervoy免疫組合（OY）獲準(zhǔn)，一線治療中危、高危晚期RCC患者；

2019年4月，默沙東Keytruda+Inlyta組合獲批，一線治療晚期RCC，包括低、中、高?；颊摺?/p>

Bavencio、Opdivo、Keytruda均屬于PD-(L)1免疫療法，在RCC中，PD-L1的表達(dá)可能抑制機(jī)體針對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答；此外，RCC也是一類高度血管性腫瘤，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）在其中起著關(guān)鍵作用。這也是Bavencio+Inlyta與Keytruda+Inlyta的用藥機(jī)制。

此次批準(zhǔn)，對(duì)默克/輝瑞而言是個(gè)大好消息。近年來(lái)，Bavencio臨床項(xiàng)目推進(jìn)一直不順，卵巢癌多個(gè)III期研究失敗，二線治療非小細(xì)胞肺癌、三線治療胃癌III期研究也接連失敗，一系列的挫敗使Bavencio在腫瘤免疫治療領(lǐng)域地位艱難。從另一方面來(lái)說(shuō)，與已獲批的轉(zhuǎn)移性默克爾細(xì)胞癌以及二線治療尿路上皮癌適應(yīng)癥相比，一線治療晚期RCC是一個(gè)更龐大的市場(chǎng)，僅在美國(guó)每年就有超過7萬(wàn)新病例，這為Bavencio提供了更大的成長(zhǎng)空間。

不過Bavencio在RCC一線治療領(lǐng)域面臨的壓力也不小。目前，OY組合正在迅速取代Sutent和Exelixis公司Cabometyx等傳統(tǒng)TKI成為美國(guó)市場(chǎng)晚期RCC的一線護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)，但OY組合限用于中、高危RCC患者，在預(yù)后良好的低危RCC患者中療效并不及Sutent。因此，Bavencio+Inlyta組合在低、中、高危RCC患者中具有一致療效是優(yōu)勢(shì)。但該組合又同時(shí)面臨著Keytruda+Inlyta的競(jìng)爭(zhēng)，這兩種組合的機(jī)制相同、在關(guān)鍵III期研究中療效相似，在IMDC風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)的低、中、高?；颊邅喗M及PD-L1表達(dá)水平評(píng)價(jià)的PD-L1陽(yáng)性和陰性患者亞組中也具有一致的療效。這也意味著，在占領(lǐng)市場(chǎng)方面，Bavencio+Inlyta必將面臨一場(chǎng)惡戰(zhàn)。（新浪醫(yī)藥編譯/newborn）

參考來(lái)源：

1、FDA APPROVES BAVENCIO® (AVELUMAB) PLUS INLYTA® (AXITINIB) COMBINATION FOR PATIENTS WITH ADVANCED RENAL CELL CARCINOMA

2、Merck and Pfizer’s Bavencio approved for renal cell carcinoma

3、Merck claims key FDA okay for Bavencio in kidney cancer

4、Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma

5、KEYTRUDA® (pembrolizumab) in Combination with Inlyta® (axitinib) Reduced Risk of Death by Nearly Half Compared to Sunitinib as First-Line Treatment for Advanced Renal Cell Carcinoma (RCC)

6、U.S. Food and Drug Administration Approves Opdivo® (nivolumab) + Yervoy® (ipilimumab) Combination as First-Line Treatment for Patients with Intermediate- and Poor-Risk Advanced Renal Cell Carcinoma