Cediranib是阿斯利康（AstraZeneca）公司開(kāi)發(fā)的一款VEGF受體抑制劑，然而近日耶魯大學(xué)（Yale University）癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，這款在研抗癌藥還有另外一個(gè)重要功能：它能夠影響腫瘤細(xì)胞修復(fù)DNA損傷的能力，與PARP抑制劑聯(lián)用，可能達(dá)到更好的抗癌效果。這項(xiàng)研究發(fā)表在最新的Science Translational Medicine上。

在最近的一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)中，cediranib與PARP抑制劑olaparib聯(lián)用，治療復(fù)發(fā)性卵巢癌患者。試驗(yàn)結(jié)果表明，cediranib和olaparib聯(lián)用，不但對(duì)攜帶BRCA基因突變的患者產(chǎn)生良好療效，也提高了不攜帶BRCA基因突變的患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。

Olaparib是第一款獲批的PARP抑制劑，它是基于“合成致死”原則開(kāi)發(fā)的抗癌藥物。通常，olaparib只會(huì)在攜帶BRCA基因突變的患者中起作用。這一試驗(yàn)結(jié)果讓研究人員開(kāi)始尋找cediranib和olaparib組合療法提高患者PFS的原因。

最初他們以為，組合療法的效果是由于cediranib抑制血管增生的后果。然而進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，cediranib除了能夠抑制血管增生以外，還能夠通過(guò)抑制血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）的功能，抑制BRCA1/2和RAD51基因的表達(dá)。而這些基因在介導(dǎo)同源重組DNA修復(fù)方面具有重要作用。這意味著cediranib可以通過(guò)抑制同源重組DNA修復(fù)機(jī)制，讓腫瘤對(duì)olaparib更為敏感。

▲在小鼠腫瘤模型中，cediranib和olaparib構(gòu)成的組合療法顯著縮小腫瘤大小，提高小鼠生存期（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

更為可喜的是，在小鼠腫瘤模型中，cediranib導(dǎo)致的基因表達(dá)下調(diào)只出現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞中，而不出現(xiàn)在小鼠骨髓中。這增強(qiáng)了cediranib和olaparib組合療法的安全性。

“使用cediranib幫助抑制腫瘤細(xì)胞的DNA修復(fù)能力可能對(duì)依靠這一信號(hào)通路的多種癌癥有效，”這項(xiàng)研究的第一作者，耶魯大學(xué)的博士生Alanna Kaplan女士說(shuō)。研究人員現(xiàn)在的目標(biāo)是研究這一“合成致死“組合療法能否擴(kuò)展到用于治療其它類型的癌癥。

參考資料：

[1] Kaplan et al, (2019). Cediranib suppresses homology-directed DNA repair through down-regulation of BRCA1/2 and RAD51. Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.aav4508

[2] Yale study identifies how cancer drug inhibits DNA repair in cancer cells. Retrieved May 16, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-05/yu-ysi051419.php