KRAS是癌癥治療中最具挑戰(zhàn)性的靶點(diǎn)之一。盡管它的發(fā)現(xiàn)已有60多年的歷史，但研究人員仍在努力抑制它的變異形式--這也為它贏得了"無法下藥"的名聲。然而，研究人員仍然在尋找其致命的弱點(diǎn)，因?yàn)镵RAS突變引發(fā)的癌癥既常見又致命。

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現(xiàn)在，Sanford Burnham Prebys和PHusis Therapeutics的科學(xué)家已經(jīng)證明，一種名為PHT-7.3的化合物可以縮小小鼠體內(nèi)KRAS驅(qū)動(dòng)的腫瘤。與直接靶向突變KRAS不同，這個(gè)潛在的候選藥物的目標(biāo)是蛋白質(zhì)的犯罪伙伴：突變KRAS附著的細(xì)胞支架。這項(xiàng)研究發(fā)表在《Cancer Research》雜志上。

"研究人員已經(jīng)成功地開發(fā)出針對(duì)EGFR和BRAF等其他已知能夠促進(jìn)癌癥生長(zhǎng)的突變的個(gè)性化療法。然而，KRAS仍然難以靶向。"該論文的通訊作者，Sanford Burnham Prebys' NCI-designated癌癥中心主任、PHusis Therapeutics的科學(xué)聯(lián)合創(chuàng)始人和顧問Garth Powis說道。"我們的研究發(fā)現(xiàn)了一種很有前景的化合物，它有可能成為KRAS驅(qū)動(dòng)型癌癥急需的治療手段，這對(duì)全世界數(shù)百萬與這種致命癌癥抗?fàn)幍娜藖碚f是一個(gè)重要的進(jìn)步。"

KRAS是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)的蛋白質(zhì)。如果它發(fā)生突變，就會(huì)卡在"永遠(yuǎn)開著"的構(gòu)象中，導(dǎo)致不受控制的細(xì)胞生長(zhǎng)，從而導(dǎo)致癌癥。這種突變發(fā)生在大約25%的人類癌癥中，包括90%以上的胰腺癌、35%至45%的結(jié)直腸癌和大約25%的肺癌。目前，KRAS突變陽性的腫瘤尚無有效的治療方法。

"突變的KRAS一直在發(fā)射信號(hào)--類似于快速輸入莫爾斯電碼，而不是平靜、間歇的按鍵，" Powis解釋說。"這種失控的信號(hào)驅(qū)動(dòng)著腫瘤的生長(zhǎng)，這尤其危險(xiǎn)，因?yàn)樗鼔旱沽吮緛砜梢灾委煱┌Y的靶向療法。"

在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們將重點(diǎn)放在KRAS突變體的共生體Cnksr1 (Ras 1激酶抑制因子的連接增強(qiáng)子)上。在證明抑制Cnksr1可以阻止肺癌和結(jié)腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)后，研究人員進(jìn)行了分子建模和結(jié)構(gòu)修改，以識(shí)別PHT-7.3。這個(gè)小分子探針縮小了KRAS驅(qū)動(dòng)的非小細(xì)胞肺癌小鼠模型體內(nèi)的腫瘤。重要的是，該化合物不影響健康KRAS的功能，這表明潛在的副作用可能是有限的。

PHT-7.3目前正通過PHusis Therapeutics進(jìn)行先導(dǎo)優(yōu)化和臨床前開發(fā)。

參考資料：

Martin Indarte et al， An inhibitor of the pleckstrin homology domain of CNK1 selectively blocks the growth of mutant KRAS cells and tumors， Cancer Research (2019). DOI： 10.1158/0008-5472.CAN-18-2372