加利福尼亞大學(xué)河濱分校的一個研究小組提出了一種針對癌細胞的新方法，該方法可以避開現(xiàn)有癌癥藥物所面臨的挑戰(zhàn)。

最近，美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了一些針對半胱氨酸的新型抗癌藥物。癌癥研究人員面臨的挑戰(zhàn)是癌癥靶點的結(jié)合位點很少發(fā)現(xiàn)半胱氨酸，限制了這種方法僅應(yīng)用于少數(shù)藥物靶點。加州大學(xué)河濱分校的研究團隊現(xiàn)在通過探索針對其他潛在反應(yīng)性氨基酸（如賴氨酸，酪氨酸或組氨酸）的藥物的開發(fā)來應(yīng)對這一挑戰(zhàn)，這些氨基酸更多地發(fā)生在靶標(biāo)的結(jié)合位點內(nèi)。

研究人員還提出了另一項挑戰(zhàn)：他們用于概念驗證的目標(biāo)是蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）。 PPI代表了一大類可能的治療靶點，設(shè)計有效的藥物特別困難。這是因為PPI缺乏一個定義明確且深度結(jié)合的口袋，藥物可以設(shè)計成緊密結(jié)合。

“迄今為止，只有一種被FDA批準(zhǔn)用于拮抗或阻斷PPI靶標(biāo)的藥物，”負責(zé)該研究的醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)科學(xué)教授Maurizio Pellecchia說。 “只有少數(shù)其他人進入了臨床試驗階段。我們的方法通過設(shè)計可與PPIs結(jié)合界面普遍存在的賴氨酸，酪氨酸或組氨酸殘基反應(yīng)的藥物，提供了有效和選擇性PPI拮抗劑的新方法和有效途徑。”研究結(jié)果發(fā)表在“藥物化學(xué)雜志”上。

Pellecchia解釋說，學(xué)術(shù)研究人員，生物技術(shù)行業(yè)和制藥公司正在大力推行與其目標(biāo)不可逆轉(zhuǎn)地結(jié)合的“共價藥物”的設(shè)計。那些靶向癌細胞的細胞通常靶向半胱氨酸，因為它比蛋白質(zhì)靶標(biāo)中的所有其他氨基酸更具反應(yīng)性。他說，近年來，Osimertinib，Ibrutinib，Neratinib和Afatinib等腫瘤藥物已被FDA批準(zhǔn)，并且都針對存在于各自靶標(biāo)結(jié)合位點的半胱氨酸。

“我們的工作擴大了半胱氨酸以外的可用目標(biāo)空間，”他補充道。 “這種共價因子可能代表著開發(fā)針對PPI的新型候選藥物的重要墊腳石，這些藥物代表了一種尚未開發(fā)的大類治療靶點，不僅在腫瘤學(xué)中，而且在其他病癥中，包括神經(jīng)退行性疾病和炎癥性疾病。”

資訊出處：A new approach to targeting cancer cells

原始出處：Luca Gambini, Carlo Baggio, Parima Udompholkul, Jennifer Jossart, Ahmed F Salem, J. Jefferson P. Perry, Maurizio Pellecchia. Covalent Inhibitors of Protein-Protein Interactions Targeting Lysine, Tyrosine, or Histidine Residues. Journal of Medicinal Chemistry, 2019; DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b00561