內(nèi)布拉斯加州大學(xué)林肯分校(University of Nebraska-Lincoln)、威斯塔研究所(Wistar Institute)和其他研究機(jī)構(gòu)合作的一項(xiàng)最新研究表明，鎖定一扇允許能源物質(zhì)進(jìn)入免疫抑制細(xì)胞的生化大門，可以減緩腫瘤的進(jìn)展，并有助于治療多種癌癥。

這項(xiàng)于近日發(fā)表在《Nature》雜志上的研究發(fā)現(xiàn)，在一種已知能夠抑制免疫反應(yīng)、阻礙癌癥治療的細(xì)胞中，脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 (FATP2)水平升高。在從人類和小鼠身上分離出腫瘤細(xì)胞后，研究人員還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ATP2幫助產(chǎn)生并運(yùn)輸進(jìn)入細(xì)胞的能量供給脂質(zhì)的數(shù)量顯著增加。

圖片來源：Nature

總的來說，這項(xiàng)研究的結(jié)果表明，F(xiàn)ATP2參與了對(duì)人體最常見的白細(xì)胞進(jìn)行惡意重組的過程，導(dǎo)致這些白細(xì)胞無法在對(duì)抗感染時(shí)就會(huì)扮演第一反應(yīng)者的角色。

當(dāng)研究人員剔除了與FATP2相關(guān)的基因后，他們發(fā)現(xiàn)幾種癌癥--淋巴瘤、肺癌、結(jié)腸癌和胰腺癌--在小鼠體內(nèi)的生長速度明顯變慢。此前，內(nèi)布拉斯加州的Concetta DiRusso發(fā)現(xiàn)了一種抑制FATP2的化合物--Lipofermata，在與一種破壞細(xì)胞復(fù)制的藥物配藥時(shí)，這種化合物同樣有助于減緩甚至抑制腫瘤生長。研究表明，在免疫抑制細(xì)胞中靶向FATP2可以阻止脂質(zhì)積聚，減輕腫瘤進(jìn)展，而不會(huì)產(chǎn)生明顯的副作用。"我認(rèn)為特殊的地方在于這不是針對(duì)一種特定的癌癥，這也是讓我們興奮的地方。" DiRusso是這項(xiàng)研究的合作者之一，也是喬治霍姆斯大學(xué)的生物化學(xué)教授。"能夠針對(duì)不同癌癥的一些常見細(xì)胞是一件非常令人期待的事情。"

它不能完全清除(腫瘤)，但它能發(fā)揮一定的抑制效果。我們現(xiàn)在對(duì)聯(lián)合治療更感興趣。它不是只針對(duì)一個(gè)目標(biāo)，而是以多種方式靶向腫瘤，因?yàn)槟[瘤很聰明。腫瘤找到了一種繞過我們最好的藥物的方法，這就是為什么這些藥物組合如此強(qiáng)大，我們希望，更有效。

"Wistar研究所的Dmitry Gabrilovich和他的同事們?cè)趲啄昵笆状巫⒁獾綄?shí)體腫瘤中FATP2的增加。他們的觀察促使Gabrilovich聯(lián)系了內(nèi)布拉斯加州的生物化學(xué)家Paul Black，他研究了脂肪分子如何穿過細(xì)胞膜的基本原理。

Black的實(shí)驗(yàn)室對(duì)酵母的早期研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)基因片段和相關(guān)蛋白，它能激活并攜帶脂肪酸進(jìn)入細(xì)胞，在細(xì)胞中脂肪酸代謝為能量或嵌入細(xì)胞膜。這個(gè)蛋白質(zhì)正是FATP2。

Charles Bessey教授兼生物化學(xué)系主任Black說："如果細(xì)胞膜上有一個(gè)控制進(jìn)入體內(nèi)的脂肪量的閘門，然后你開始控制這個(gè)閘門，它會(huì)影響下游的物質(zhì)。如果一個(gè)癌細(xì)胞需要被喂以脂質(zhì)才能發(fā)生轉(zhuǎn)移，成為一種嚴(yán)重的疾病，那它就必須上調(diào)這種蛋白質(zhì)的含量。所以這個(gè)門在所有這些代謝系統(tǒng)中扮演著非常關(guān)鍵的角色。"

Black之前的研究也幫助確定了FATP2有兩種基因變體：一種是用于代謝的主要脂肪酸，另一種是用于跨細(xì)胞膜運(yùn)輸它們。這一重要區(qū)別為DiRusso實(shí)驗(yàn)室的研究提供了依據(jù)。該實(shí)驗(yàn)室篩選了超過10萬種可能有助于對(duì)抗肥胖和2型糖尿病的抗FATP2化合物。

最有效的候選藥物L(fēng)ipofermata基本上消除了組織培養(yǎng)中的脂肪積累，并將小鼠對(duì)脂類的吸收降低了60%以上，這使得DiRusso獲得了該藥物用于治療代謝疾病的專利。所以當(dāng)Gabrilovich聯(lián)系Black時(shí)，他很快就和DiRusso取得了聯(lián)系。這兩個(gè)人最終為Gabrilovich提供了進(jìn)行他的團(tuán)隊(duì)實(shí)驗(yàn)所需的生化觀點(diǎn)、樣本和Lipofermata。

Black說："無論是癌癥生物學(xué)還是糖尿病，還是你在這個(gè)生物醫(yī)學(xué)世界里追求的任何東西，你都不能再自己做了。"他說："我們可以坐起來，做自己的事，就像一個(gè)小豎井一樣，這樣的日子已經(jīng)一去不復(fù)返了。我們?cè)缙诘囊恍C(jī)械工作就是這樣做的，但是現(xiàn)在的工作太復(fù)雜了。它只是大量的信息。"我們還不知道事情的全貌，但即將公布的數(shù)據(jù)將會(huì)非常非?？斓赝苿?dòng)這件事向前發(fā)展。"

參考資料：Dmitry I. Gabrilovich et al. Fatty acid transporter 2 reprograms neutrophils in cancer， Nature (2019). DOI： 10.1038/s41586-019-1118-2