在一項發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences)上的新研究中，科羅拉多大學(xué)丹佛分校(University of Colorado Denver)和賓厄姆頓大學(xué)(Binghamton University)的研究人員首次繪制出了一種具有侵略性的蛋白質(zhì)修飾的分子結(jié)構(gòu)和動力學(xué)圖譜。

"大約10%的阿爾茨海默氏癥病例是基因突變的結(jié)果，"Liliya Vugmeyster博士說，她是丹佛大學(xué)文理學(xué)院化學(xué)系的副教授。"但這些突變沒有辦法解釋90%的阿爾茨海默癥病例，這就是為什么我們需要了解這種疾病的分子基礎(chǔ)。"

圖片來源：PNAS

阿爾茨海默癥早在癥狀出現(xiàn)的幾十年前就開始了，開始于被稱為β樣淀粉蛋白(Aβ)片段的相互纏繞。這些團塊形成一種叫做原纖維的鏈，這些原纖維結(jié)合在一起成為一種有粘性的褶皺片，像斑塊一樣出現(xiàn)在腦細胞上。隨著這些斑塊的累積，它會破壞細胞膜和腦細胞之間的通訊，導(dǎo)致腦細胞死亡。到目前為止，僅僅了解蛋白質(zhì)的分子組成，以及導(dǎo)致疾病加速發(fā)展的更具侵略性的亞型，就已經(jīng)困擾著研究人員。

在這個與賓厄姆頓大學(xué)生物物理化學(xué)助理教授Wei Qiang進行的合作課題中，研究人員有針對性的分析了惡性、具有種子屬性的pS8-Aβ40纖維的結(jié)構(gòu)和動力學(xué)。他們發(fā)現(xiàn)，與其他原纖維相比，它的細胞毒性更高。在研究分子結(jié)構(gòu)時，研究人員發(fā)現(xiàn)，蛋白的起始點--N -末端在控制纖維結(jié)構(gòu)和聚集過程中發(fā)揮了重要作用。

Vugmeyster和學(xué)生Dan Fai Au及Dmitry Ostrovsky一起研究了原纖維的柔韌性。在之前的研究中，Vugmeyster發(fā)現(xiàn)柔韌性可能是控制斑塊積聚的機制之一。

Vugmeyster說："纖維可以耐受防止聚集的處理，無論你在試管里對它們做什么，它們都會做出調(diào)整，找到一種方式進入有毒狀態(tài)并聚集在一起。"

Vugmeyster說揭開pS8-Aβ40的結(jié)構(gòu)只是第一個大難題。Qiang在賓厄姆頓的團隊和她的團隊計劃對幾個重要的蛋白質(zhì)修飾也做同樣的分析，重點放在每個蛋白質(zhì)的靜態(tài)結(jié)構(gòu)、動力學(xué)和穩(wěn)定性上。她表示，最終這些信息可能會為如何找到能夠打破細胞退化惡性循環(huán)的藥物帶來一些想法。

參考資料：

Zhi-Wen Hu et al， Molecular structure of an N-terminal phosphorylated β-amyloid fibril， Proceedings of the National Academy of Sciences (2019). DOI： 10.1073/pnas.1818530116