2019年5月，基石藥業(yè)宣布與瑞士Numab Therapeutics AG公司達(dá)成協(xié)議，從后者獲得單價三特異性抗體片段分子ND021在大中華區(qū)（包括中國大陸、香港、澳門和臺灣）、韓國和新加坡的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。

基石藥業(yè)在創(chuàng)新藥項(xiàng)目引進(jìn)方面的動作令人印象深刻。在ND021之前，基石藥業(yè)已經(jīng)從美國Blueprint Medicines和Agios Pharmaceuticals這兩家專注精準(zhǔn)醫(yī)療的明星公司中引進(jìn)4款皆具全球首創(chuàng)潛力的項(xiàng)目，其中avapritinib（BLU-667）、BLU-285、ivosidenib這3款藥物在合計(jì)5個適應(yīng)癥上獲得過FDA的“突破性療法”認(rèn)證， ivosidenib也已在去年7月被美國FDA批準(zhǔn)上市，由此可見基石藥業(yè)的“選藥”眼光還是非常精準(zhǔn)獨(dú)到的。ND021是處于臨床前階段的一個項(xiàng)目，又有哪些特質(zhì)吸引基石藥業(yè)再次出手呢？今天嘗試給大家做一詳細(xì)分析。

01

PD-1/PD-L1并非萬能

腫瘤免疫治療仍有巨大改進(jìn)空間

在腫瘤新藥研發(fā)領(lǐng)域，免疫治療應(yīng)該是當(dāng)下最熱門的話題。以PD-1抑制劑為代表的免疫治療藥物在市場上大放異彩，默沙東K藥和百時美施貴寶O藥在2018年的全球銷售收入分別達(dá)到了71.71億美元和67.35億美元，而且從增速來看，距離銷售收入峰值還有很大空間。

PD-1抑制劑的作用機(jī)制有別于傳統(tǒng)化藥，提供了“治愈”癌癥的可能性。目前K藥和O藥各有15種左右的適應(yīng)癥獲批，是眾多癌癥患者特別是晚期患者的最后生存希望。不過從臨床數(shù)據(jù)上看，PD-1/PD-L1抑制劑并不是萬能的，有許多臨床需求尚未滿足。比如：

1）PD-1/PD-L1抑制劑對不同種類癌癥的療效差異甚大。譬如在經(jīng)典霍金氏淋巴瘤和自然殺傷T淋巴細(xì)胞瘤中療效突出，ORR可以達(dá)到80%以上，而在結(jié)腸癌，乳腺癌，宮頸癌等實(shí)體瘤中，PD-1/PD-L1抑制劑則療效甚微。

2）PD-1/PD-L1抑制劑在不同患者中的應(yīng)答率是有差異的。PD-L1是否高表達(dá)，腫瘤是否攜帶高基因突變率（TMB）或高微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H），是否攜帶EGFR或ALK基因，都會大程度影響療效。這也導(dǎo)致實(shí)際上只有非常有限的患者能夠從這類療法中獲益。在絕大多數(shù)未經(jīng)挑選的實(shí)體瘤中，PD-1/PD-L1抑制劑只對20%-30%的患者有效。

3）即使在有效應(yīng)答的患者中，也會有10%-15%的患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。而且在一些患者中，PD-1/PD-L1抑制劑的治療效果不但不如人意，有時甚至能夠發(fā)現(xiàn)腫瘤生長變得更快。這些事實(shí)提示，在PD-1/PD-L1抑制劑背后存在著復(fù)雜的耐藥機(jī)制。

因此廣泛嘗試PD-1/PD-L1與其他藥物的組合成為提高腫瘤免疫療法臨床療效的主要策略。從企業(yè)角度而言，要想找到腫瘤免疫治療下一個的金礦，發(fā)掘出下一個有潛力的免疫治療新靶點(diǎn)也是行業(yè)熱門風(fēng)向。在PD-1之后，4-1BB是大家最關(guān)注的熱門潛力靶點(diǎn)之一， 4-1BB與其他靶點(diǎn)組合有彌補(bǔ)PD-1/PD-L1的不足的潛力。而基石此次引進(jìn)的ND021項(xiàng)目也是基于將4-1BB靶點(diǎn)聚焦于腫瘤微環(huán)境來提高免疫治療療效的新思路，為克服上述難點(diǎn)提供了一種可能性。

02

4-1BB vs PD-1：踩油門與松剎車

為了便于大家理解ND021的特點(diǎn)，我們先來簡單回顧下免疫系統(tǒng)藥物靶點(diǎn)的兩大陣營。

從作用機(jī)制看，一類是對免疫系統(tǒng)有抑制作用的“剎車靶點(diǎn)”，包括已經(jīng)有藥物獲批上市的PD-1、PD-L1、CTLA-4，以及一些正在開展臨床試驗(yàn)的LAG-3、TIM-3、 BTLA等較新靶點(diǎn)。針對這類靶點(diǎn)的抑制劑可以恢復(fù)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別，讓T細(xì)胞重歸殺傷癌細(xì)胞的第一戰(zhàn)場。這類靶點(diǎn)可以理解為“松開剎車，讓沉睡的車子前進(jìn)”的機(jī)制。

另一類則是對免疫系統(tǒng)有增強(qiáng)作用的“油門”靶點(diǎn)，代表性的有4-1BB、OX40、CD27、 GITR、CD40等。針對這類靶點(diǎn)的激動劑，可以促使T細(xì)胞的增殖和活化，具有更強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞殺傷作用。可以理解為“踩油門，讓車子跑得更快”的機(jī)制。這類靶點(diǎn)中，4-1BB算是藥界研究較多的一個。

與其他幾個免疫激動靶點(diǎn)不同，4-1BB只在T細(xì)胞接觸到抗原后才上調(diào)表達(dá)，并長時間地維持T細(xì)胞的殺傷活性，這一點(diǎn)對T細(xì)胞的抗癌特異性和有效性至關(guān)重要。除此之外，4-1BB在樹狀細(xì)胞（DC）和自然殺傷細(xì)胞等多種免疫功能細(xì)胞上也多有表達(dá)，對高效地建立抗腫瘤免疫環(huán)境有決定性的功能。

來源：Cariad Chester et al. Blood. 2018;131(1):49-57

4-1BB對T細(xì)胞功能的重要性和有效性也從另一個角度在臨床上得到了驗(yàn)證。比如全球首個上市的CAR-T產(chǎn)品Kymriah的共刺激區(qū)就選擇了使用4-1BB。Kymriah之前的第一代CAR設(shè)計(jì)中除了TCR本身外并沒有共刺激區(qū)，因此第一代CAR-T細(xì)胞的活性非常差，在體內(nèi)存活時間非常短。經(jīng)過多種篩選，將4-1BB插入至CAR-T細(xì)胞后，與使用其他共刺激區(qū)的CAR-T細(xì)胞相比，4-1BB CAR-T細(xì)胞能夠更有效地清除腫瘤，作用更加有效和持久。2018年ASCO年會上的一項(xiàng)摘要顯示，4-1BB CAR-T細(xì)胞治療組患者的客觀應(yīng)答相較其他共刺激區(qū)CAR-T更高。

03

4-1BB單抗安全窗過窄，成藥難度大

4-1BB對T細(xì)胞有重要的調(diào)控功能，是腫瘤免疫治療的重要臨床靶標(biāo)，自然也吸引了不少企業(yè)投入。據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫調(diào)查，全球在研的4-1BB相關(guān)項(xiàng)目有27個。

第一個進(jìn)入臨床試驗(yàn)的4-1BB項(xiàng)目是百時美施貴寶/小野制藥的urelumab（BMS-663513），單藥或與O藥聯(lián)用均顯示出了令人鼓舞的療效，但是I/II期結(jié)果同時提示其嚴(yán)重肝毒性無法避免，且可能與藥物標(biāo)靶和劑量有關(guān)。輝瑞utomilumab 是另一款開發(fā)進(jìn)度較快的4-1BB單抗，可以激活4-1BB，但與urelumab不同的是同時也能阻斷4-1BB與4-1BBL的結(jié)合，是活性相對弱一些的激動劑。雖然安全性上有了提升，但療效方面似乎打了折扣。

因此，怎樣安全有效地利用4-1BB信號通路進(jìn)一步刺激抗癌T細(xì)胞的活性，成為腫瘤免疫界藥物研發(fā)的下一個關(guān)口。

既然4-1BB單抗難以成藥，PD-1/PD-L1又留下了巨大的臨床療效提升空間，一種新的開發(fā)策略自然而然就出現(xiàn)了。如果一個分子能夠同時針對PD-1/PD-L1和4-1BB兩個靶點(diǎn)，理論上講可以同時實(shí)現(xiàn)“松剎車”和“踩油門”，讓T細(xì)胞發(fā)揮更強(qiáng)的殺傷作用，在療效上就可能優(yōu)于PD-1/PD-L1藥物單藥，等同甚至超越一些聯(lián)合療法，但是這究竟是否可行呢？

04

下一代腫瘤免疫抑制劑：4-1BB/PD-L1雙功能抗體

雙特異性抗體是靶向兩個靶標(biāo)設(shè)計(jì)的工程化抗體。由于其能同時阻斷或激活雙靶點(diǎn)信號通路，將免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞聯(lián)合在一起，因而有希望獲得強(qiáng)于單靶點(diǎn)抗體的療效，同時也具備比傳統(tǒng)組合療法更具特異性，避免毒性的優(yōu)勢?；谄涞莫?dú)特生物學(xué)機(jī)理和優(yōu)勢，雙特異性抗體逐漸在藥物研發(fā)的舞臺上占據(jù)一席之位。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，國內(nèi)外已有近40家公司在雙特異性抗體領(lǐng)域布局，研發(fā)基于各類機(jī)理的新藥。利用雙特異性抗體技術(shù)，將4-1BB或其它免疫刺激分子聚焦于腫瘤或腫瘤微環(huán)境中一直是腫瘤免疫界的一個重點(diǎn)課題。

目前，以4-1BB為靶點(diǎn)的雙特異性抗體已有十幾個候選藥物在研發(fā)階段。2019 AACR年會上有報(bào)道4-1BB/HER2和4-1BB/FAP組合的雙特異性抗體在臨床實(shí)驗(yàn)中已顯現(xiàn)療效和優(yōu)勢。相比而言，以PD-L1為主導(dǎo)，和4-1BB組合的雙特異性抗體，可以針對更廣泛的腫瘤適應(yīng)癥，有望成為新一代廣譜腫瘤 “免疫逃逸”抑制劑。

醫(yī)藥魔方之前文章《雙特異性抗體熱潮》中對此有過總結(jié)。目前僅是PD-L1/4-1BB雙抗，全球已有至少6個候選藥物在緊鑼密鼓向前推進(jìn)，其中科望生物從Inhibrx引進(jìn)的PD-L1/4-1BB雙抗ES101處于I期臨床階段。Merus/Incyte合作開發(fā)的MCLA-145于本月9號公布進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)。

05

ND021的獨(dú)特優(yōu)勢

候選藥物分子的主要構(gòu)建原則是應(yīng)有最大的安全窗口潛力和廣譜抗癌作用。ND021是一種針對三個靶點(diǎn)的特異性抗體片段分子，可以同時結(jié)合PD-L1與4-1BB，并且還可以結(jié)合人血清白蛋白（HSA），在分子設(shè)計(jì)和理念上與上面提到的PD-L1/4-1BB雙抗藥物ES101、MCLA-145有很大不同。

ND021結(jié)構(gòu)示意圖（來源： Numab官網(wǎng)）

ND021獨(dú)特的單價（monovalent）結(jié)構(gòu)使其在安全窗和抗癌譜方面有很大的優(yōu)勢，也正是由此吸引了基石藥業(yè)的注意力。具體表現(xiàn)在以下幾個方面：

1）ND021中的4-1BB抗體片段為單價，單分子在游離狀態(tài)（如血液中）沒有活性。4-1BB屬于TNF家族成員，三聚體是基本的活性分子單元。所以只有ND021結(jié)合腫瘤上的PD-L1后，4-1BB抗體片段才能形成三個以上的多聚體，繼而有效的激活T細(xì)胞上的4-1BB分子。這種設(shè)計(jì)大大地增加了擴(kuò)大藥物安全窗口的可能性。

2）除了全新的獨(dú)特的結(jié)合表位（epitope）外， ND021所用的4-1BB抗體片段屬于常規(guī)親和力，而不是特意將親和力降低的抗體片段。這樣的分子，確保了完整的4-1BB激活潛力（油門作用），最大限度地刺激抗癌T細(xì)胞的生存與擴(kuò)增。

3）ND021所用的PD-L1抗體片段具有超級親和力，比常規(guī)的藥用PD-L1抗體強(qiáng)10倍以上。超級親和力不但確保了單價情況下對PD-1/PD-L1的有效阻斷，更重要的是減低了對腫瘤表面PD-L1絕對表達(dá)量的要求。換句話說，ND021有更廣譜的抗癌潛力。不但對PD-L1高表達(dá)的腫瘤有效，對中、甚至低PD-L1表達(dá)的腫瘤也有效。同時也可以克服腫瘤內(nèi)部PD-L1表達(dá)的不均一性，做到治療均一有效。

4）ND021結(jié)構(gòu)中，PD-L1和4-1BB抗體片段的親和力差異性甚大，在25倍左右。這種獨(dú)特的設(shè)計(jì)使得ND021優(yōu)先與PD-L1結(jié)合，在腫瘤表面形成多聚體，然后才會與4-1BB的獨(dú)特抗原表位相結(jié)合，激活抗癌T細(xì)胞。根據(jù)藥物動力學(xué)模型推斷，ND021對PD-L1的超高親和力使得4-1BB多聚體形成和T細(xì)胞激活只依賴于ND021藥物濃度，并成正比線性關(guān)系，與腫瘤PD-L1表達(dá)水平無關(guān)。在臨床上，這個特性可以更準(zhǔn)確地推斷藥物暴露量，更容易更準(zhǔn)確地給藥。

5）與已報(bào)道的PD-L1和4-1BB雙特異抗體不同，ND021沒有使用抗體的Fc片段，而是使用了HSA抗體片段，以與HSA結(jié)合延長藥物的半衰期。沒有Fc功能，完全消除了與任何一種FcγR亞型的結(jié)合，最大限度地限制PD-L1陽性腫瘤細(xì)胞以外的4-1BB激活，進(jìn)一步增加ND021的安全性。簡單講，ND021通過結(jié)合HSA，實(shí)現(xiàn)了更長的體內(nèi)半衰期，可以減少給藥次數(shù)，使病患用藥更方便，同時也能進(jìn)一步促進(jìn)ND021的腫瘤靶向作用。

6）以HSA抗體片段延長半衰期，還將ND021總分子量降至80kD，只是常規(guī)抗體的二分之一。增加了ND021在腫瘤內(nèi)的穿透率，達(dá)到最好的療效。

ND021作用機(jī)制示意圖（來源： Numab官網(wǎng)）

綜上所述，ND021相比組合療法有給藥更方便的優(yōu)勢，獨(dú)特的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)讓其僅在腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生抗癌作用，不會在血液中活躍而“流竄”全身，能夠極大程度地控制毒性。同時，ND021還可能克服PD-L1單抗癌種受限、療效受限、人群受限的問題，覆蓋更廣泛的患者人群。

動物模型數(shù)據(jù)也能佐證這一點(diǎn)。在食蟹猴實(shí)驗(yàn)中，ND021未發(fā)現(xiàn)毒性問題。單次給藥后肝功能檢測未見ALT/AST升高，也未發(fā)現(xiàn)4-1BB脫靶激活。藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)顯示ND021的半衰期和普通單抗相當(dāng)。與PD-1/PD-L1單抗+4-1BB單抗的組合療法相比，ND021對T細(xì)胞的刺激活化作用更明顯。在小鼠試驗(yàn)中，ND021的抗腫瘤效果優(yōu)于PD-L1單抗，療效與PD-L1/4-1BB聯(lián)用相當(dāng)，但擁有更高的客觀應(yīng)答率。

安全、比聯(lián)用更方便、療效可能相當(dāng)于PD-L1/4-1BB聯(lián)用并擁有更高應(yīng)答率，ND021在臨床前試驗(yàn)中顯示出了成為下一代同類最佳藥物的潛力，被視為可以代替目前PD-1/PD-L1抗體的“下一代免疫檢查點(diǎn)抑制劑”。

06

結(jié)語

基石藥業(yè)此次引進(jìn)的ND021進(jìn)一步豐富了公司的產(chǎn)品管線，增加了聯(lián)合療法的資源。此外，基石藥業(yè)的臨床推進(jìn)能力也讓人嘆服，其核心產(chǎn)品CS1001曾在一年內(nèi)實(shí)現(xiàn)從I期患者入組到III期患者入組給藥。PD-L1/4-1BB這個領(lǐng)域的臨床開發(fā)在國內(nèi)還屬于起步階段。同道競速能者勝，誰能贏在臨床推進(jìn)策略和執(zhí)行，就能贏得豐厚的市場回報(bào)。

中國腫瘤藥物市場增長迅速。2017年中國腫瘤藥物市場為1400億元左右，根據(jù)多個機(jī)構(gòu)預(yù)測，抗腫瘤藥物增速在這幾年會保持在15%-17%之間，至2020年或達(dá)2000億元以上。但是國內(nèi)的市場形勢也比之前更為激烈和嚴(yán)峻，醫(yī)?？刭M(fèi)、藥品降價、新藥物迭代速度變快、研發(fā)進(jìn)程縮短，國內(nèi)做腫瘤新藥研發(fā)的企業(yè)也得對此保持警醒。隨著PD-1/PD-L1的爭斗漸入白熱化，下一波熱潮會否由雙抗、三抗、多抗帶來？誰先布局，又將掀起怎樣的爭戰(zhàn)，讓我們拭目以待。