作者：劉宗宇

5月29日，動(dòng)脈新醫(yī)藥獲悉，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心組織起草發(fā)布了《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮（征求意見(jiàn)稿）》。為鼓勵(lì)研究和創(chuàng)制新藥的要求，考慮到藥物臨床研發(fā)過(guò)程中，存在臨床試驗(yàn)不可行或難以實(shí)施等情形，利用真實(shí)世界證據(jù)用以評(píng)價(jià)藥物的有效性和安全性成為可能的一種策略和路徑。

2019年4月4日，F(xiàn)DA基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD, real world data）批準(zhǔn)了輝瑞的愛(ài)博新（Ibrance）一項(xiàng)新適應(yīng)癥：與芳香化酶抑制劑或氟維司群（fulvestrant）聯(lián)合，可用于治療患有HR +、HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌的男性患者。

FDA此次批準(zhǔn)主要基于美國(guó)電子健康記錄數(shù)據(jù)，以及IQVIA保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)、腫瘤大數(shù)據(jù)公司Flatiron的乳腺癌數(shù)據(jù)庫(kù)、輝瑞全球安全性數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的Ibrance上市后在真實(shí)世界的男性患者的用藥數(shù)據(jù)，而非臨床試驗(yàn)或臨床表現(xiàn)評(píng)價(jià)。通常來(lái)說(shuō)，F(xiàn)DA對(duì)藥物的審批是基于其開(kāi)放性Ⅲ期臨床試驗(yàn)，但對(duì)病例非常少見(jiàn)且療效相當(dāng)顯著的藥物，也可以單臂試驗(yàn)作為審評(píng)依據(jù)，即使是生物類(lèi)似藥的審批，也需要嚴(yán)格的等效臨床表現(xiàn)評(píng)價(jià)。這是FDA首次基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)審批的藥物適應(yīng)癥，。

美國(guó)FDA在《21世紀(jì)治愈法案》的推動(dòng)下，在2017-2018年先后發(fā)布了《使用真實(shí)世界證據(jù)以支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策》、《臨床研究中使用電子健康檔案數(shù)據(jù)指南》和《真實(shí)世界證據(jù)計(jì)劃的框架》等文件。

藥物研發(fā)過(guò)程中，對(duì)于某些缺乏有效治療措施的罕見(jiàn)病和危及生命的重大疾病等情形，常規(guī)的臨床試驗(yàn)可能難以實(shí)施，或需高昂的時(shí)間成本，或存在倫理問(wèn)題，因此近年來(lái)如何利用真實(shí)世界證據(jù)用以評(píng)價(jià)藥物的有效性和安全性，成為國(guó)內(nèi)外藥物研發(fā)中日益關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。

《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮（征求意見(jiàn)稿）》定位于支持藥物研發(fā)，且基于以上背景和現(xiàn)有經(jīng)驗(yàn)，提出基本考慮，旨在厘清藥物研發(fā)中真實(shí)世界研究的相關(guān)定義，明確真實(shí)世界證據(jù)在藥物研發(fā)中的地位和適用范圍，探究真實(shí)世界證據(jù)的評(píng)價(jià)原則，以期為工業(yè)界利用真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)提供科學(xué)可行的指導(dǎo)意見(jiàn)。

本指南的起草小組基于藥審中心與南方醫(yī)科大學(xué)戰(zhàn)略合作建立的三方學(xué)術(shù)協(xié)調(diào)委員會(huì)，由學(xué)術(shù)界、制藥工業(yè)界和監(jiān)管機(jī)構(gòu)代表共同組成，保證了本指南高效、高質(zhì)量完成。本指南自2018年11月正式啟動(dòng)，分別于2019年1月12日和3月30日召開(kāi)研討會(huì)，歷時(shí)6個(gè)月最終形成該征求意見(jiàn)稿，完整內(nèi)容如下：

真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮

一、 引言

1.背景與目的

隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(Randomized Controlled Trial，RCT)被認(rèn)為是評(píng)價(jià)藥物有效性的“金標(biāo)準(zhǔn)”，并為藥物臨床試驗(yàn)普遍采用。RCT嚴(yán)格控制試驗(yàn)入組與排除標(biāo)準(zhǔn)和其它條件，并進(jìn)行隨機(jī)化分組，因此能夠最大限度地減少影響因果推斷的因素，使得研究結(jié)論較為確定，所形成的證據(jù)可靠性也較高。但RCT亦有其局限性：嚴(yán)苛的入排標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)使試驗(yàn)人群對(duì)目標(biāo)人群的代表性變差；所采用的標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)與臨床實(shí)踐用藥不完全一致；有限的樣本量和較短的隨訪時(shí)間導(dǎo)致對(duì)罕見(jiàn)不良事件探測(cè)不足等。這些局限性使得RCT的研究結(jié)論外推于實(shí)際臨床應(yīng)用時(shí)面臨挑戰(zhàn)。此外，對(duì)于某些缺乏有效治療措施的罕見(jiàn)病和危及生命的重大疾病，常規(guī)RCT或難以實(shí)施，或需高昂的時(shí)間成本，或可能引發(fā)倫理問(wèn)題。因此，在藥物研發(fā)領(lǐng)域如何利用真實(shí)世界證據(jù)（Real World Evidence，RWE），或者將其作為RCT的輔助證據(jù)，用以評(píng)價(jià)藥物的有效性和安全性，已成為全球相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)、制藥工業(yè)界和學(xué)術(shù)界共同關(guān)注且極具挑戰(zhàn)性的問(wèn)題。

首先，我們需要從概念上厘清真實(shí)世界證據(jù)的定義和內(nèi)涵。

其次，作為真實(shí)世界證據(jù)基礎(chǔ)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)（Real World Data，RWD），其能否、或如何起到充分的支撐作用，涉及諸多亟待商榷的問(wèn)題，包括數(shù)據(jù)來(lái)源、數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)、數(shù)據(jù)質(zhì)量、數(shù)據(jù)共享、數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)建設(shè)等。

其三，監(jiān)管法規(guī)的真空。目前國(guó)際上尚無(wú)成熟的相關(guān)法規(guī)出臺(tái)，在沒(méi)有成熟經(jīng)驗(yàn)的情況下，如何制定適合我國(guó)制藥行業(yè)現(xiàn)實(shí)的指南需要積極的探索研究和創(chuàng)新。

其四，評(píng)價(jià)真實(shí)世界證據(jù)的方法學(xué)有待規(guī)范。真實(shí)世界證據(jù)源于對(duì)真實(shí)世界數(shù)據(jù)的正確和充分分析，所采用的分析方法主要是因果推斷方法，涉及較復(fù)雜的模型與模型假設(shè)、相應(yīng)的協(xié)變量篩選、混雜因素識(shí)別、中間變量及工具變量定義等，這對(duì)統(tǒng)計(jì)分析人員提出了更高的要求，也對(duì)法規(guī)的制定提出了迫切需求。

其五，真實(shí)世界證據(jù)的適用范圍有待明確。真實(shí)世界證據(jù)的主要作用是與傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)提供的證據(jù)互為補(bǔ)充，綜合形成完整而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)淖C據(jù)鏈，提高藥物研發(fā)的科學(xué)性和效率，而非替代之。因此，需要根據(jù)藥物研發(fā)的現(xiàn)實(shí)情況明確真實(shí)世界證據(jù)的適用范圍，并能夠隨現(xiàn)實(shí)情況變化進(jìn)行調(diào)整。

鑒于上述原因，本指南旨在厘清藥物研發(fā)中真實(shí)世界研究的相關(guān)定義，明確真實(shí)世界證據(jù)在藥物研發(fā)中的地位和適用范圍，探究真實(shí)世界證據(jù)的評(píng)價(jià)原則，以為工業(yè)界利用真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)提供科學(xué)可行的指導(dǎo)意見(jiàn)。

2.國(guó)內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)在法規(guī)或指南制定方面的進(jìn)展

2009年2月美國(guó)的經(jīng)濟(jì)復(fù)蘇刺激法案（The American Recovery and Reinvestment Act）對(duì)實(shí)效比較研究（Comparative Effectiveness Research，CER，見(jiàn)詞匯表）起到了巨大推動(dòng)作用。基于CER的真實(shí)世界環(huán)境的背景，真實(shí)世界研究（Real World Research/Study，RWR/RWS）的概念被提出。

美國(guó)于2016年12月通過(guò)《21世紀(jì)治愈法案》（21st Century Cures Act），旨在鼓勵(lì)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（the Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）開(kāi)展研究并使用真實(shí)世界證據(jù)以支持藥物和其它醫(yī)療產(chǎn)品的監(jiān)管決策，加快醫(yī)藥產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)。在該法案的推動(dòng)下，2017-2018年FDA先后發(fā)布了《使用真實(shí)世界證據(jù)以支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策》、《臨床研究中使用電子健康檔案數(shù)據(jù)指南》和《真實(shí)世界證據(jù)計(jì)劃的框架》。

歐盟藥物管理局（European Medicines Agency，EMA）在2013年發(fā)布了《阿爾茨海默病疾病進(jìn)展和臨床試驗(yàn)評(píng)估的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)模型新方法的意見(jiàn)書(shū)》，討論了利用真實(shí)世界中觀察性數(shù)據(jù)建立疾病進(jìn)展模型的技術(shù)細(xì)節(jié)。EMA于2014年啟動(dòng)了適應(yīng)性許可試點(diǎn)項(xiàng)目（Adaptive Licensing Pilot），用以評(píng)估利用觀察性研究數(shù)據(jù)輔助決策的可行性。2016年11月發(fā)布了《藥物上市后有效性評(píng)價(jià)科學(xué)指南》。

日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）在人用藥品技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)理事會(huì)（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）層面提出更高效利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)開(kāi)展上市后藥物流行病學(xué)研究技術(shù)要求新議題的國(guó)際協(xié)調(diào)。

我國(guó)系統(tǒng)性開(kāi)展使用真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)和監(jiān)管決策的工作尚處于起步階段。國(guó)家藥監(jiān)機(jī)構(gòu)在審評(píng)實(shí)踐中已經(jīng)開(kāi)始應(yīng)用真實(shí)世界證據(jù)，例如2018年批準(zhǔn)的擴(kuò)展貝伐珠單抗（Bevacizumab）聯(lián)合以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療方案，采用三項(xiàng)回顧性研究結(jié)果作為真實(shí)世界證據(jù)支持最終決策。另一個(gè)案例是某藥上市后開(kāi)展前瞻性、觀察性真實(shí)世界研究，以提供更充足的有效性和安全性證據(jù)。

二、 真實(shí)世界研究的相關(guān)定義

廣義的真實(shí)世界研究既包括以自然人群為對(duì)象的研究，也包括以臨床人群為對(duì)象的研究；后者所得到的真實(shí)世界證據(jù)既可用于支持醫(yī)療產(chǎn)品研發(fā)與監(jiān)管決策，也可用于其它科學(xué)目的。本指南僅限于用于支持醫(yī)療產(chǎn)品研發(fā)與監(jiān)管決策的真實(shí)世界研究（見(jiàn)下圖）。

圖1從RWD到支持醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管決策RWE的路徑

我們將真實(shí)世界研究定義為：在真實(shí)世界環(huán)境下收集與患者有關(guān)的數(shù)據(jù)（真實(shí)世界數(shù)據(jù)），通過(guò)分析，獲得醫(yī)療產(chǎn)品的使用價(jià)值及潛在獲益或風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)（真實(shí)世界證據(jù)），其主要研究類(lèi)型是觀察性研究，也可以是實(shí)用臨床試驗(yàn)。

1.真實(shí)世界數(shù)據(jù)

（1） 定義

美國(guó)聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案（FD&C Act）第505F(b)條將真實(shí)世界數(shù)據(jù)定義為“來(lái)源于傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)以外的，關(guān)于藥物使用或潛在獲益、風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)”。FDA在《真實(shí)世界證據(jù)方案的框架》和《使用真實(shí)世界證據(jù)以支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策》中將真實(shí)世界數(shù)據(jù)定義為“與患者健康狀況有關(guān)的和/或日常醫(yī)療過(guò)程中收集的各種來(lái)源的數(shù)據(jù)”。例如，電子健康檔案（Electronic Health Record， EHR）數(shù)據(jù)、電子病例（Electronic Medical Record，EMR）數(shù)據(jù)、醫(yī)保數(shù)據(jù)（Medical Claims Data）、產(chǎn)品和疾病登記中心的數(shù)據(jù)、患者報(bào)告數(shù)據(jù)（包括居家環(huán)境）、其它健康檢測(cè)（如移動(dòng)設(shè)備）的數(shù)據(jù)等。

我們將真實(shí)世界數(shù)據(jù)定義為：與患者使用藥物以及健康狀況有關(guān)的和/或來(lái)源于各種日常醫(yī)療過(guò)程所收集的數(shù)據(jù)。

（2） 真實(shí)世界數(shù)據(jù)的來(lái)源

國(guó)內(nèi)真實(shí)世界數(shù)據(jù)的常見(jiàn)來(lái)源包括：

1）衛(wèi)生信息系統(tǒng)（Health Information System，HIS）：類(lèi)似于EMR/HER，包括結(jié)構(gòu)化和非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)字段的數(shù)字化患者記錄，如患者的人口學(xué)特征、臨床特征、診斷、治療、實(shí)驗(yàn)室檢查、安全性和臨床結(jié)局等。

2）醫(yī)保系統(tǒng)：包含有關(guān)患者基本信息、醫(yī)療服務(wù)利用、處方、結(jié)算、醫(yī)療索賠和計(jì)劃保健等結(jié)構(gòu)化字段的數(shù)據(jù)。

3）疾病登記系統(tǒng)：特定疾?。ㄍǔＪ锹圆。┗颊叩臄?shù)據(jù)庫(kù)，通常來(lái)源于醫(yī)院的疾病人群隊(duì)列登記。

4）國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)哨點(diǎn)聯(lián)盟（CASSA）：利用醫(yī)療機(jī)構(gòu)電子數(shù)據(jù)建立藥品及醫(yī)療器械安全性的主動(dòng)監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)系統(tǒng)。

5）自然人群隊(duì)列數(shù)據(jù)庫(kù)：國(guó)內(nèi)已經(jīng)建立或正在建立的自然人群隊(duì)列和專病隊(duì)列數(shù)據(jù)庫(kù)，可成為潛在的真實(shí)世界數(shù)據(jù)。

6）組學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)：采集患者的生理學(xué)、生物學(xué)、健康、行為和可能的環(huán)境相互作用的組學(xué)相關(guān)信息，如藥物基因組學(xué)、代謝組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的數(shù)據(jù)庫(kù)。

7）死亡登記數(shù)據(jù)庫(kù)：由醫(yī)院、疾病預(yù)防控制中心，和戶籍部門(mén)聯(lián)合確認(rèn)的死亡登記所形成的數(shù)據(jù)庫(kù)。

8）來(lái)自移動(dòng)設(shè)備端的數(shù)據(jù)：應(yīng)用移動(dòng)設(shè)備，如可穿戴設(shè)備，檢測(cè)受試者獲得的相關(guān)數(shù)據(jù)。

9）其他特殊數(shù)據(jù)源：為特殊目的創(chuàng)建的數(shù)據(jù)庫(kù)，如國(guó)家免疫規(guī)劃數(shù)據(jù)庫(kù)等。

（3） 數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)

真實(shí)世界數(shù)據(jù)的質(zhì)量主要通過(guò)其相關(guān)性和可靠性進(jìn)行評(píng)估。

1）相關(guān)性：評(píng)估真實(shí)世界數(shù)據(jù)是否適合監(jiān)管用途的重要相關(guān)因素包括但不限于：

①是否包含與臨床結(jié)局相關(guān)的重要變量和信息，如藥物使用、患者人口學(xué)和臨床特征、協(xié)變量、結(jié)局變量、隨訪時(shí)間、樣本量等；

②臨床結(jié)局定義是否準(zhǔn)確，相應(yīng)的臨床意義是否明確；

③目標(biāo)人群定義是否準(zhǔn)確、具有代表性；

④研究方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃是否滿足對(duì)研究假設(shè)的驗(yàn)證。

2）可靠性：真實(shí)世界數(shù)據(jù)的可靠性主要從數(shù)據(jù)的完整性（Completeness）、準(zhǔn)確性（Accuracy）、質(zhì)量保證（Quality Assurance）和質(zhì)量控制（Quality Control）方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。

①完整性：真實(shí)世界數(shù)據(jù)無(wú)法避免數(shù)據(jù)缺失問(wèn)題，但缺失比例應(yīng)該有一定的限度。對(duì)于不同研究，數(shù)據(jù)的缺失程度可能會(huì)有不同，當(dāng)特定項(xiàng)目的數(shù)據(jù)缺失比例超過(guò)一定限度時(shí)，會(huì)使研究結(jié)論有很大的不確定性，此時(shí)，需要慎重考慮該數(shù)據(jù)能否作為支持產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的數(shù)據(jù)。

②準(zhǔn)確性：數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性極為重要，需要依據(jù)較權(quán)威的參照來(lái)源進(jìn)行識(shí)別和驗(yàn)證。例如，血壓的測(cè)量需要使用校準(zhǔn)過(guò)的血壓計(jì)，且測(cè)量過(guò)程需遵循操作規(guī)范；終點(diǎn)事件是否經(jīng)獨(dú)立的終點(diǎn)事件委員會(huì)做出判斷等等。

③質(zhì)量保證：質(zhì)量保證是指預(yù)防、探測(cè)和糾正研究過(guò)程中出現(xiàn)的數(shù)據(jù)錯(cuò)誤或問(wèn)題的措施。質(zhì)量保證與監(jiān)管合規(guī)性（Regulatory Compliance）密切相關(guān)，應(yīng)貫穿于數(shù)據(jù)管理的每一個(gè)環(huán)節(jié)，作為最基本的要求，數(shù)據(jù)管理的每一環(huán)節(jié)必須制定相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（Standard Operation Procedures, SOPs）。

④質(zhì)量控制：數(shù)據(jù)的采集、修改、傳輸、保存和歸檔，以及數(shù)據(jù)的處理、分析和提交等每一個(gè)環(huán)節(jié)均需進(jìn)行質(zhì)量控制，以保證真實(shí)世界數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和可靠性。對(duì)此有必要制定一個(gè)完整、規(guī)范、可靠的數(shù)據(jù)管理流程或方案。

（4） 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)

數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)使遞交的資料具有可預(yù)測(cè)性和一致性，并具有信息技術(shù)系統(tǒng)或科學(xué)工具可使用的形式。為了使多個(gè)來(lái)源的真實(shí)世界數(shù)據(jù)協(xié)同工作，需將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成通用格式，具有通用表述形式（如術(shù)語(yǔ)、詞匯表、編碼方案等）。

此外，真實(shí)世界數(shù)據(jù)的質(zhì)量是否可以支持藥物研發(fā)需考慮的重要因素還包括（但不限于）：數(shù)據(jù)采集是否有明確流程和合格人員；是否使用了共同的定義框架，即數(shù)據(jù)字典；是否遵守采集關(guān)鍵數(shù)據(jù)點(diǎn)的共同時(shí)間框架；是否建立與收集真實(shí)世界數(shù)據(jù)有關(guān)的研究計(jì)劃、協(xié)議和/或分析計(jì)劃的時(shí)間安排；用于數(shù)據(jù)元素捕獲的技術(shù)方法是否充分，包括各種來(lái)源數(shù)據(jù)的集成、藥物使用的數(shù)據(jù)記錄、與索賠數(shù)據(jù)的鏈接等；患者的選擇是否將偏倚最小化以體現(xiàn)真正的目標(biāo)人群；數(shù)據(jù)輸入、傳輸是否具有可用性和及時(shí)性；是否有充分和必要的患者保護(hù)措施，如患者隱私保護(hù)和符合監(jiān)管規(guī)定的知情同意。

2.真實(shí)世界證據(jù)

真實(shí)世界證據(jù)是通過(guò)對(duì)真實(shí)世界數(shù)據(jù)的分析獲得的關(guān)于醫(yī)療產(chǎn)品的使用情況和潛在獲益或風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)。該定義在概念上不限于通過(guò)回顧性觀察研究獲得證據(jù)，還允許前瞻性地獲取更廣泛的數(shù)據(jù)以形成證據(jù)，特別是包括實(shí)用臨床試驗(yàn)（Pragmatic Clinical Trial, PCT）一類(lèi)的研究設(shè)計(jì)。

三、真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)和監(jiān)管決策的幾種情形

真實(shí)世界證據(jù)可以經(jīng)多種形式支持藥物研發(fā)，涵蓋上市前臨床研發(fā)以及上市后再評(píng)價(jià)等多個(gè)環(huán)節(jié)。任何以藥品注冊(cè)為目的的對(duì)于真實(shí)世界證據(jù)的使用都需要提前和監(jiān)管部門(mén)進(jìn)行充分的溝通交流，以確保雙方對(duì)于研究目標(biāo)和方法學(xué)的認(rèn)識(shí)達(dá)成一致。

1.罕見(jiàn)病治療藥物

罕見(jiàn)病治療藥物臨床試驗(yàn)除病例稀少、招募困難外，最大的挑戰(zhàn)是對(duì)照的選擇，因?yàn)楹币?jiàn)病通常沒(méi)有或很少有可選治療。因此，以自然疾病隊(duì)列形成的真實(shí)世界數(shù)據(jù)就可以作為外部對(duì)照。

外部對(duì)照主要用于非隨機(jī)單臂試驗(yàn)，可以是歷史的也可以是平行的。歷史外部對(duì)照以早先獲得的真實(shí)世界數(shù)據(jù)作為對(duì)照；平行外部對(duì)照則是將與單臂試驗(yàn)同期開(kāi)展的疾病登記數(shù)據(jù)作為對(duì)照。采用外部對(duì)照需注意考慮目標(biāo)人群的異質(zhì)性和可比性對(duì)真實(shí)世界證據(jù)的影響。

2.修訂適應(yīng)癥或聯(lián)合用藥范圍

對(duì)于已經(jīng)上市的藥物，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期臨床實(shí)踐可能會(huì)發(fā)現(xiàn)有必要擴(kuò)大適應(yīng)癥，通常情況下采用RCT支持?jǐn)U大適應(yīng)癥。但當(dāng)RCT不可行或生成的證據(jù)非最優(yōu)時(shí)，PCT則是一個(gè)很好的選擇。例如，臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)一種用于治療糖尿病的新藥可能會(huì)使心血管疾?。ㄈ缧牧λソ撸┗颊邼撛讷@益，對(duì)此若采用RCT設(shè)計(jì)，會(huì)使研究對(duì)象招募極為困難，甚至面臨倫理問(wèn)題，而采用PCT設(shè)計(jì)可能更具有可行性。

在兒童用藥領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)臨床實(shí)踐中常有超說(shuō)明書(shū)用藥的情況，利用真實(shí)世界證據(jù)支持適應(yīng)癥人群的擴(kuò)大也是藥物研發(fā)的一種策略。

利用真實(shí)世界證據(jù)支持?jǐn)U大聯(lián)合用藥的一個(gè)典型案例是貝伐珠單抗（Bevacizumab），該藥是一種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）人源化單克隆抗體制劑，于2015年在中國(guó)獲批聯(lián)合化療（卡鉑與紫杉醇）用于不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療。而真實(shí)世界中患者所聯(lián)合的化療方案并不局限于卡鉑與紫杉醇，還包括培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)、吉西他濱聯(lián)合順鉑等。2018年10月該藥獲批將治療方案擴(kuò)展為聯(lián)合以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療方案，其中三項(xiàng)真實(shí)世界研究結(jié)果提供了強(qiáng)有力的支持證據(jù)。這三項(xiàng)研究回顧性分析了三家醫(yī)院的患者數(shù)據(jù)，均顯示在含鉑雙藥化療基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗較單純化療顯著延長(zhǎng)PFS和OS，與全球人群數(shù)據(jù)具有一致性，并且未發(fā)現(xiàn)新的安全性問(wèn)題。此外，相關(guān)真實(shí)世界研究還提供了EGFR突變和腦轉(zhuǎn)移等不同患者亞組中的療效數(shù)據(jù)，從多角度證實(shí)了貝伐珠單抗聯(lián)合療法的有效性和安全性。

3.上市后藥物的再評(píng)價(jià)

基于RCT證據(jù)獲批的藥物，通常由于病例數(shù)較少、研究時(shí)間較短、試驗(yàn)對(duì)象入組條件嚴(yán)格、干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)化等原因，存在安全性信息有限、療效結(jié)論外推不確定、用藥方案未必最優(yōu)、經(jīng)濟(jì)學(xué)效益缺乏等不足，需要利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)對(duì)藥物在自然人群中的有效性、安全性、用藥方案，以及經(jīng)濟(jì)學(xué)效益等方面進(jìn)行更全面的評(píng)估，并不斷根據(jù)真實(shí)世界證據(jù)做出決策調(diào)整。

例如，某藥是目前已經(jīng)在全球50多個(gè)國(guó)家/地區(qū)獲得批準(zhǔn)的心血管藥物，對(duì)其開(kāi)展的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)中，由于中國(guó)亞組人群樣本量較小、心血管事件發(fā)生數(shù)有限，并且藥物暴露時(shí)間較短，導(dǎo)致中國(guó)人群的療效結(jié)果變異性較大。作為境外已上市且臨床急需藥物，為進(jìn)一步明確該藥在中國(guó)患者中的療效，申請(qǐng)人計(jì)劃上市后開(kāi)展一項(xiàng)前瞻性、觀察性、真實(shí)世界研究，以評(píng)價(jià)該藥聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)比單獨(dú)標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)患有心血管疾病的中國(guó)患者主要心血管事件的預(yù)防效果。

4.中藥醫(yī)院制劑的臨床研發(fā)

在臨床上被廣泛長(zhǎng)期使用卻未獲批準(zhǔn)上市的中藥醫(yī)院制劑是我國(guó)特有的現(xiàn)象。對(duì)于此類(lèi)藥物的臨床研發(fā)，若能將真實(shí)世界研究與隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)相結(jié)合，將為中藥醫(yī)院制劑探索出科學(xué)可行的臨床研發(fā)路徑和監(jiān)管決策依據(jù)。

探索應(yīng)用真實(shí)世界證據(jù)支持中藥醫(yī)院制劑的研發(fā)策略有多種，圖2和圖3是可能路徑中的兩種。觀察性研究與RCT研究相結(jié)合的路徑如圖2所示，第一階段先開(kāi)展回顧性觀察性研究，此階段應(yīng)盡可能地收集既往的與使用該藥品有關(guān)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，包括所有可能的協(xié)變量；制定數(shù)據(jù)清理規(guī)則；選擇可能的對(duì)照；對(duì)數(shù)據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估；采用恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行全面詳細(xì)的分析。如果通過(guò)回顧性觀察性研究得出該藥品在臨床應(yīng)用中對(duì)患者具有潛在獲益，可以進(jìn)入下一研究階段，否則研究終止。第二階段開(kāi)展前瞻性觀察性研究。由于有了第一階段的研究基礎(chǔ)，該階段可以將前瞻性觀察性研究設(shè)計(jì)的更加周密，包括數(shù)據(jù)的采集及其系統(tǒng)、數(shù)據(jù)的質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)清理的規(guī)則、明確定義對(duì)照等。在前瞻性觀察性研究進(jìn)展到某一時(shí)期，如果數(shù)據(jù)分析結(jié)果與回顧性觀察性研究結(jié)果一致，且繼續(xù)顯現(xiàn)出該藥品在臨床應(yīng)用中對(duì)患者具有明顯獲益，可適時(shí)平行開(kāi)展第三階段的RCT研究。RCT研究可以先進(jìn)行探索性RCT研究，但如果前期的觀察性研究證據(jù)較充分，也可以直接進(jìn)行確證性RCT研究。從時(shí)間上看，RCT研究的周期被前瞻性觀察性研究所覆蓋，后者可以與RCT研究同時(shí)結(jié)束，也可在RCT研究結(jié)束后繼續(xù)延展一段時(shí)間，應(yīng)視真實(shí)世界證據(jù)是否充分而定。

圖2 中藥醫(yī)院制劑研發(fā)的路徑策略之一

觀察性研究與PCT研究相結(jié)合的路徑如圖3所示，第一階段先開(kāi)展回顧性觀察性研究，如果得出該藥品在臨床應(yīng)用中對(duì)患者具有潛在獲益，可以進(jìn)入下一研究階段，否則研究終止。第二階段開(kāi)展PCT研究， PCT研究提供的證據(jù)可以用于支持其臨床有效性和安全性的評(píng)價(jià)。

圖3 中藥醫(yī)院制劑研發(fā)的路徑策略之二

5.指導(dǎo)臨床研究設(shè)計(jì)

利用真實(shí)世界證據(jù)指導(dǎo)臨床研究設(shè)計(jì)有著更現(xiàn)實(shí)的用途。例如，在上一節(jié)列舉的兩種中藥醫(yī)院制劑研發(fā)的路徑，都采用了回顧性觀察性研究所產(chǎn)生的真實(shí)世界證據(jù)，包括疾病的自然史、疾病在目標(biāo)人群的流行率、標(biāo)準(zhǔn)化治療的療效和有效性（Effectiveness）、以及與療效和有效性有關(guān)的關(guān)鍵協(xié)變量在目標(biāo)人群中的分布和變化等等，為下一階段的研究設(shè)計(jì)提供了依據(jù)。更為普遍的，真實(shí)世界證據(jù)可為入選和排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量估計(jì)的參數(shù)、非劣效界值的確定等提供有效的參考依據(jù)。

6.精準(zhǔn)定位目標(biāo)人群

精準(zhǔn)醫(yī)療旨在更好地預(yù)測(cè)藥物對(duì)特定人群（亞組）的治療獲益和風(fēng)險(xiǎn)，基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的真實(shí)世界證據(jù)為精準(zhǔn)醫(yī)療提供了這種可能。例如，傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)因樣本量有限，往往在研究計(jì)劃中忽略或無(wú)暇顧及亞組效應(yīng)，使得潛在的治療應(yīng)答者或具有嚴(yán)重副作用的高風(fēng)險(xiǎn)人群的重要信息不能充分體現(xiàn)，從而導(dǎo)致目標(biāo)人群失準(zhǔn)。通過(guò)對(duì)真實(shí)世界數(shù)據(jù)的詳盡分析，可以充分考察不同亞組的治療獲益和風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而得到真實(shí)世界證據(jù)以支持更精準(zhǔn)的目標(biāo)人群定位。

對(duì)于靶向治療藥物的臨床前和早期臨床研究，生物標(biāo)記物的識(shí)別甚為關(guān)鍵。利用人群隊(duì)列中的組學(xué)數(shù)據(jù)、公共基因庫(kù)信息，以及相關(guān)的臨床資料等真實(shí)世界數(shù)據(jù)，通過(guò)多種機(jī)器學(xué)習(xí)類(lèi)的目標(biāo)靶向分析技術(shù)得到真實(shí)世界證據(jù)，可以支持靶向治療藥物的精確人群定位。

四、真實(shí)世界研究的基本設(shè)計(jì)

1.實(shí)用臨床試驗(yàn)

實(shí)用臨床試驗(yàn)（Pragmatic Clinical Trial, PCT）又稱實(shí)操臨床試驗(yàn)，是指盡可能接近臨床真實(shí)世界環(huán)境的臨床試驗(yàn)，是介于RCT和觀察性研究之間的一種研究類(lèi)型。與RCT不同的是：PCT的干預(yù)既可以是標(biāo)準(zhǔn)化的，也可以是非標(biāo)準(zhǔn)化的；既可以采用隨機(jī)分組方式，也可以自然選擇入組；受試病例的入選標(biāo)準(zhǔn)較寬泛，對(duì)目標(biāo)人群更具代表性；對(duì)干預(yù)結(jié)局的評(píng)價(jià)不局限于臨床有效性和安全性等。與觀察性研究所不同的是，PCT是干預(yù)性研究，盡管其干預(yù)的設(shè)計(jì)具有相當(dāng)?shù)撵`活性。

由于PCT需要考慮所有可能的潛在因素的影響，包括各種偏倚和混雜因素的影響，故其研究設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析較為復(fù)雜，所需的樣本量通常遠(yuǎn)超RCT設(shè)計(jì)。PCT如果采用隨機(jī)化方法將減小混雜因素等偏倚的影響從而提供穩(wěn)健的因果推斷。此外，PCT在大多數(shù)情況下不采用盲法，對(duì)于如何估計(jì)和糾正由此產(chǎn)生的檢測(cè)偏倚，需給予足夠的重視。由于是在更接近真實(shí)臨床實(shí)踐環(huán)境下開(kāi)展的研究，與其它研究類(lèi)型相比，PCT所獲得的證據(jù)被視為最好的且可行的真實(shí)世界證據(jù)。

2.使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)作為對(duì)照的單臂試驗(yàn)

使用外部對(duì)照具有局限性，主要包括醫(yī)療環(huán)境不同，醫(yī)療技術(shù)隨時(shí)間變化，診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，結(jié)局測(cè)量不同，患者的基線水平不同，干預(yù)多樣化，數(shù)據(jù)質(zhì)量難以保證等等。這些局限使得研究對(duì)象的可比性、研究結(jié)果的精確性、研究結(jié)論的可靠性和外推性等均面臨挑戰(zhàn)。

為克服或減少這些局限，首先要確保所采集的數(shù)據(jù)符合真實(shí)世界數(shù)據(jù)的相關(guān)質(zhì)量要求。其次，在設(shè)計(jì)方面，采用平行外部對(duì)照設(shè)計(jì)要優(yōu)于歷史對(duì)照，前瞻性平行外部對(duì)照可采用疾病登記模式，保障數(shù)據(jù)記錄盡可能完整、準(zhǔn)確。其三，在統(tǒng)計(jì)分析方面采用恰當(dāng)?shù)姆椒?，如合理利用傾向評(píng)分（Propensity Scores，PS）方法，虛擬配對(duì)對(duì)照（Virtual Matched Control）方法等。

3.觀察性研究

觀察性研究所采集的數(shù)據(jù)無(wú)疑最接近真實(shí)世界，但其最主要的局限在于存在各種偏倚、數(shù)據(jù)質(zhì)量難以保證、觀測(cè)和未觀測(cè)的混雜因素較難識(shí)別等，使得研究結(jié)論具有很大的不確定性。

觀察性研究所收集的數(shù)據(jù)是否適合產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)，以支持監(jiān)管決策，關(guān)注要點(diǎn)包括：①數(shù)據(jù)特征是什么？（例如，相關(guān)終點(diǎn)的數(shù)據(jù)采集、記錄的一致性、是否有缺失數(shù)據(jù)的描述等）②研究設(shè)計(jì)和分析的特點(diǎn)是什么？（例如，有無(wú)合適的陽(yáng)性對(duì)照？考慮到潛在未測(cè)混雜因素以及潛在測(cè)量變異性，非劣效設(shè)計(jì)是否適用？）③預(yù)先確定了何種敏感性分析和統(tǒng)計(jì)診斷方法對(duì)真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行分析？

分析觀察性研究真實(shí)世界數(shù)據(jù)的關(guān)鍵技術(shù)是因果推斷。真實(shí)世界研究常用統(tǒng)計(jì)分析方法見(jiàn)附錄2。

五、真實(shí)世界證據(jù)的評(píng)價(jià)

評(píng)價(jià)真實(shí)世界證據(jù)應(yīng)依從兩個(gè)主要原則：真實(shí)世界證據(jù)是否可以支持需要回答的科學(xué)問(wèn)題；已有的真實(shí)世界數(shù)據(jù)是否可以通過(guò)科學(xué)的分析得到所需的真實(shí)世界證據(jù)。

1. 真實(shí)世界證據(jù)和其所支持的科學(xué)問(wèn)題

在決定使用包括真實(shí)世界證據(jù)在內(nèi)的任何證據(jù)之前，首先應(yīng)明確需要回答的科學(xué)問(wèn)題。例如，藥品上市后和其它藥品聯(lián)合使用的安全性考慮；已獲批產(chǎn)品的擴(kuò)大適應(yīng)癥研究；為某單臂臨床試驗(yàn)建立穩(wěn)健可靠的歷史對(duì)照等。此處應(yīng)考慮使用真實(shí)世界證據(jù)的初衷，是由于對(duì)應(yīng)的科學(xué)問(wèn)題面向真實(shí)世界，還是由于雖然面向臨床研究但傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)無(wú)法有效實(shí)施。如果是后者，真實(shí)世界證據(jù)是否可以代替?zhèn)鹘y(tǒng)臨床試驗(yàn)，回答相同的問(wèn)題并得到穩(wěn)健的結(jié)論，將是衡量真實(shí)世界證據(jù)應(yīng)用的重要準(zhǔn)則。

2. 如何從真實(shí)世界數(shù)據(jù)到真實(shí)世界證據(jù)

回答這一問(wèn)題一般至少應(yīng)包括以下幾個(gè)顯著特征：①研究環(huán)境和數(shù)據(jù)采集接近真實(shí)世界，如更有代表性的目標(biāo)人群，符合臨床實(shí)踐的干預(yù)多樣化，干預(yù)的自然選擇等；②合適的對(duì)照；③更全面的效果評(píng)價(jià)；④有效的偏倚控制，如隨機(jī)化的使用，測(cè)量和評(píng)價(jià)方法的統(tǒng)一等；⑤恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析，如因果推斷方法的正確使用、合理的缺失數(shù)據(jù)處理、充分的敏感性分析等；⑥合理的結(jié)果解釋；⑦各利益相關(guān)方達(dá)成共識(shí)。

最后需要特別強(qiáng)調(diào)的是，所有與產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)相關(guān)的研究設(shè)計(jì)、假設(shè)、以及具體定義，均應(yīng)事先在研究方案中明確闡述。同時(shí)，任何以藥品注冊(cè)為最終目的的對(duì)于真實(shí)世界數(shù)據(jù)和證據(jù)的使用，都需要提前與監(jiān)管部門(mén)進(jìn)行充分的溝通交流，以確保雙方對(duì)于研究目標(biāo)和方法等的共識(shí)。事后補(bǔ)救的數(shù)據(jù)引用、定義、分析以及解釋，通常不被監(jiān)管決策所接納。

注：文中如果涉及動(dòng)脈網(wǎng)記者采訪的數(shù)據(jù)，均由受訪者提供并確認(rèn)。