作者：覓苓

現(xiàn)有研究證實(shí)，受體相互作用蛋白（RIPs）1和3可以通過(guò)自生結(jié)合或與其他含有死亡結(jié)構(gòu)域的分子(如TRADD、Fas、TNFRI)結(jié)合形成復(fù)合物來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并介導(dǎo)炎癥因子NF-κB活化。因此，RIPs可以成為多種疾病的治療靶點(diǎn)。目前，已經(jīng)有多種RIP1激酶抑制劑進(jìn)入臨床，用于牛皮癬，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎和腫瘤等多種疾病的治療。

圖一 RIP1激酶抑制劑結(jié)構(gòu)

圖一展示了多種代表性RIP1激酶抑制劑結(jié)構(gòu)。其中，化合物1（吲哚乙內(nèi)酰脲）是首個(gè)報(bào)道的RIP1激酶抑制劑。葛蘭素史克公司在發(fā)現(xiàn)RIP1激酶抑制劑巨大的藥用潛力后一直在致力于該類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)，先后開(kāi)發(fā)了多個(gè)RIP1激酶抑制劑，包括苯氮丙酮藥物2（GSK'481），GSK2982772（已經(jīng)進(jìn)入phase 2a期臨床研究，用于銀屑病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎的治療）。最近，Yoshikawa研究小組又報(bào)道了腦穿透能力強(qiáng)且功效更強(qiáng)的藥物分子4，該分子目前被用作自身免疫性腦脊髓炎藥物分子進(jìn)行開(kāi)發(fā)。最近，葛蘭素史克公司又開(kāi)發(fā)了GSK'547，該藥物在胰腺癌的小鼠模型中顯示了優(yōu)秀功效，并且，該藥物分子可以與檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1抑制劑）聯(lián)合用于胰腺癌的治療，效果進(jìn)一步增強(qiáng)。但由于GSK'547分子藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)不佳，最終沒(méi)有進(jìn)入臨床。為此，葛蘭素史克公司又進(jìn)一步開(kāi)發(fā)了苯氮丙酮藥物GSK3145095，該藥物分子具有優(yōu)秀的藥代藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)，目前已經(jīng)作為胰腺癌藥物進(jìn)入臨床1期研究。

圖二 RIP1激酶抑制劑構(gòu)效關(guān)系分析

如圖二所示，GSK3145095（6）是葛蘭素史克公司的研究人員通過(guò)系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系分析，從眾多苯氮丙酮類(lèi)似物分子中篩選出來(lái)的。并從共晶層面證明了GSK3145095與RIP1的結(jié)合，具體結(jié)合情況如圖三所示，共晶結(jié)構(gòu)也進(jìn)一步解釋了之前構(gòu)效關(guān)系統(tǒng)計(jì)結(jié)果。

圖三 GSK3145095與RIP1共晶

從動(dòng)物層面的代謝成分分析發(fā)現(xiàn)，GSK3145095在體內(nèi)可以通過(guò)羥基化及葡糖糖酸化途徑從體內(nèi)清除。其在鼠(r)、猴子(m)、人 (h)的多種代謝成分分析如圖四所示。

圖四 鼠(r)、猴子(m)、人 (h) 肝細(xì)胞代謝分析

目前，GSK3145095正在進(jìn)行 Phase I/II臨床研究，包括：?jiǎn)嗡幱糜谕砥诨蜣D(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌的治療；與pembrolizumab（K藥）或者其他抗癌藥物聯(lián)合用于胰腺導(dǎo)管腺癌、非小細(xì)胞肺癌、三陰乳腺癌以及黑色素瘤等多種實(shí)體瘤的治療（圖五）。從clinicaltrials了解到，該項(xiàng)臨床研究開(kāi)始于2018年11月16日，登記完成時(shí)間為2022年11月1日。

圖五 GSK3145095臨床研究

從現(xiàn)有的報(bào)道來(lái)看，GSK3145095對(duì)多種癌癥，尤其是胰 腺癌具有很大的治療潛力。這也彰顯了RIP1激酶抑制劑在癌癥治療上的巨大潛力。葛蘭素史克方面指出，他們將持續(xù)報(bào)道GSK3145095的臨床結(jié)果，但愿該藥物以及更多的優(yōu)秀能夠RIP1激酶抑制劑早日上市，幫助更多的疾病患者。

參考資料：

1. Identification of a RIP1 Kinase Inhibitor Clinical Candidate (GSK3145095) for the Treatment of Pancreatic Cancer, 2019;

2. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03681951；

3. First-in-human trial investigates RIPK1 inhibitor GSK-3145095 in advanced solid tumorsBioWorld Science (formerly Thomson Reuters Drug News) January 11, 2019.