原創(chuàng)：行肖

技術(shù)攻堅(jiān)造成的巨大投入讓非注射型胰島素藥物制劑的研發(fā)之路布滿荊棘，但是巨大的市場(chǎng)潛力依然吸引著大大小小的生物技術(shù)企業(yè)前赴后繼。

一、非注射用胰島素劑型市場(chǎng)潛力巨大

《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》于2018年發(fā)表的全球首個(gè)國(guó)家層面全年齡段1型糖尿病流行病學(xué)研究報(bào)道顯示，中國(guó)全年齡段1型糖尿病發(fā)病率為1.01/10 萬(wàn)人，據(jù)此估算，每年新增13000余例1型糖尿病。

作為胰島素依賴型糖尿病，由于胰島素在通過消化道時(shí)會(huì)被蛋白酶降解失效，目前，患者一般通過注射給藥，但處理不當(dāng)容易引起并發(fā)癥，長(zhǎng)期注射對(duì)患者身心健康存在隱患。因此，非注射用胰島素劑型仍是全球糖尿病領(lǐng)域的一項(xiàng)前沿攻堅(jiān)技術(shù)，廣闊的市場(chǎng)前景吸引著眾多藥企斥巨資進(jìn)行相關(guān)的研發(fā)。

二、胰島素非注射給藥途徑及劑型研究現(xiàn)狀

1. 肺吸入性給藥

肺部存在巨大的吸收面積且含有豐富的肺泡毛細(xì)血管網(wǎng)，使藥物吸收迅速且無肝臟首過效應(yīng)，這是吸入給藥途徑的巨大優(yōu)勢(shì)。市場(chǎng)上也的確出現(xiàn)過成功上市的吸入型胰島素，包括2006年FDA批準(zhǔn)的首個(gè)由輝瑞研發(fā)的吸入型胰島素制劑Exubera和2014年FDA批準(zhǔn)的由MannKind公司生產(chǎn)的速效吸入型人胰島素制劑Afrezza，但是都由于各種原因而折戟沉沙了。

2. 黏膜給藥

黏膜給藥通過鼻腔黏膜、口腔黏膜、直腸、眼部等部位給藥，同樣可以有效避免肝臟代謝和消化道各種酶的降解作用，但是也因?yàn)楸荛_了腸道的屏障作用而帶來了不少風(fēng)險(xiǎn)。

3. 經(jīng)皮給藥

經(jīng)皮給藥同樣避免了首過效應(yīng)，當(dāng)前的研究重點(diǎn)集中在如何突破角質(zhì)層這一透皮吸收的主要屏障，促進(jìn)藥物滲透。

4. 口服給藥

口服給藥雖然不是胰島素最理想的給藥形式，但是胰島素經(jīng)口服給藥也能帶來降低低血糖現(xiàn)象發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。由于口服給藥后胰島素在體內(nèi)的生物利用度極低，血糖控制不穩(wěn)定，因此這類制劑的開發(fā)受到了極大的阻礙。

為了提高非注射型胰島素藥物制劑的生物利用度，當(dāng)前研究的一大方向就是選擇適合的載藥系統(tǒng)，通過結(jié)構(gòu)修飾、利用吸收促進(jìn)劑和蛋白酶抑制劑，或者采用納米載體和脂質(zhì)體等載體，來促進(jìn)藥物吸收和提高藥效。

三、非注射用胰島素劑型研發(fā)進(jìn)展

1. 胰島素領(lǐng)頭羊的執(zhí)著深耕

2012年，全球胰島素市場(chǎng)的領(lǐng)頭羊諾和諾德高調(diào)宣布將投資36億美元用于口服胰島素的研發(fā)，并預(yù)計(jì)將在8～10年內(nèi)上市。4年后諾和諾德順利完成了口服胰島素項(xiàng)目OI338GT的IIa期臨床試驗(yàn)，數(shù)據(jù)證實(shí)了這款產(chǎn)品的有效性，然而高昂的投入費(fèi)用和原料產(chǎn)量帶來的產(chǎn)能壓力卻在不久之后讓諾和諾德終止了OI338GT的研究。

該項(xiàng)目的終止，讓整個(gè)業(yè)界對(duì)口服胰島素的期望大打折扣，然后諾和諾德并沒有停止在口服胰島素領(lǐng)域深耕的努力，據(jù)2019年2月8日《Science》報(bào)道，麻省理工學(xué)院、布萊根婦女醫(yī)院和諾和諾德的研究人員共同開發(fā)出了一種可口服的胰島素膠囊（SOMA膠囊）。這一靈感來源于烏龜?shù)奶厥饪诜幬锬z囊大概有藍(lán)莓那么大，膠囊內(nèi)部含有一根由壓縮胰島素制成的小針，一旦藥物到達(dá)胃部，就會(huì)自己調(diào)整方向，確保胰島素能夠成功注射進(jìn)胃壁并進(jìn)入血液。

該方法已經(jīng)成功地在豬身上進(jìn)行了胰島素輸送試驗(yàn)，研究者們正在嘗試優(yōu)化這款產(chǎn)品的制造工藝，同時(shí)通過進(jìn)一步研究以確定每日胃注射引起的長(zhǎng)期影響。諾和諾德計(jì)劃將在三年內(nèi)進(jìn)行人體試驗(yàn)。

圖3 SOMA膠囊的給藥過程及原理

圖片來源于《Science》雜志

2. 以色列企業(yè)與中國(guó)企業(yè)的聯(lián)合研究

以色列企業(yè)Oramed醫(yī)藥公司的口服胰島素ORMD-0801臨床試驗(yàn)進(jìn)展情況見圖1。其實(shí)，Oramed公司與中國(guó)擁有更早的淵源，早在2014年中恒集團(tuán)旗下廣西梧州制藥集團(tuán)股份有限公司就對(duì)其進(jìn)行了投資。2015年發(fā)布公告，計(jì)劃對(duì)其進(jìn)一步增資，但僅過了4天就終止了向Oramed增資和購(gòu)買ORMD-0801許可權(quán)的意向協(xié)議，一旦ORMD-0801在中國(guó)獲批，這次決定也最終將使天麥生物成為贏家。

圖4 Oramed醫(yī)藥公司口服胰島素ORMD-0801臨床試驗(yàn)進(jìn)展

四、展望

非注射用胰島素劑型產(chǎn)業(yè)化經(jīng)歷了諸多的挫折，但巨大的市場(chǎng)潛力依然吸引著大大小小的企業(yè)不斷進(jìn)行技術(shù)攻堅(jiān)。縱觀全球在非注射用胰島素劑型上的探索和研究不難發(fā)現(xiàn)，新興技術(shù)的交叉融合或許正是解決難題最有潛力的方式，這也正是當(dāng)前時(shí)代下整個(gè)產(chǎn)業(yè)變革與創(chuàng)新的縮影。

附表 部分企業(yè)非注射用胰島素劑型產(chǎn)品研究進(jìn)展