淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，app）一直被認(rèn)為是老年癡呆癥的主要病因。它的一個(gè)片段，淀粉樣肽，可以在大腦中分裂和積累，導(dǎo)致被稱為老年斑的腫脹的白色球體，這是該疾病的一個(gè)標(biāo)志。

然而，在最近發(fā)表在《Cell Reports》雜志上的一項(xiàng)研究中，芝加哥大學(xué)(University of Chicago)的研究人員揭示了app在大腦信號傳導(dǎo)方面的廣泛作用。

圖片來源：NIH, Lennart Mucke, University of California, San Francisco

一個(gè)長期被忽視的部分

多年來，研究人員主要關(guān)注APP中Aβ段編碼的氨基酸序列，像是一個(gè)休眠的怪獸等待釋放。然而，在這項(xiàng)新研究中，神經(jīng)生物學(xué)副教授Angele Parent和她的團(tuán)隊(duì)證明，一個(gè)被切碎的app鏈的其他部分也很重要。其中一個(gè)部分在鞏固大腦的時(shí)空學(xué)習(xí)和記憶方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，它可以在適當(dāng)?shù)那闆r下預(yù)防阿爾茨海默病的發(fā)作。

這個(gè)長期被忽視的片段，當(dāng)與細(xì)胞膜相連時(shí)，可以參與一個(gè)信號機(jī)制，觸發(fā)新記憶的形成。為了促進(jìn)這種連接，Parent及其團(tuán)隊(duì)用天然APP制作了一種粘性脂質(zhì)錨定蛋白。這個(gè)被修改過的app片段叫做mAICD，結(jié)構(gòu)簡單，但功能強(qiáng)大。老鼠出生6個(gè)月后，研究人員給它們注射了一種病毒，這種病毒可以促進(jìn)大腦中mAICD的高表達(dá)，結(jié)果令人驚訝。

這些老鼠經(jīng)過基因工程改造，在年輕時(shí)就患上了侵襲性阿爾茨海默氏癥。正常情況下，如果沒有研究人員提供的額外的mAICD，他們在6個(gè)月大的時(shí)候就會出現(xiàn)這種疾病的晚期癥狀(相當(dāng)于人類的一個(gè)年輕人)。

注射病毒后，Parent和她的團(tuán)隊(duì)測試了老鼠形成時(shí)空記憶的能力。老鼠是一種好奇但易變的動(dòng)物。在mAICD的幫助下，這些老鼠成功地重拾或忽略了之前探索過的物體和地方。另一方面，患有阿爾茨海默氏癥的對照組老鼠表達(dá)更少的mAICD，它們根本不認(rèn)識所謂熟悉的物體和位置。

"當(dāng)我們觀察表達(dá)mAICD的老鼠時(shí)，它們幾乎變得正常了，"Parent說。就好像這些老鼠從來沒有表現(xiàn)出老年癡呆癥的跡象。

這種不起眼的脂質(zhì)錨定蛋白能夠抑制這些老鼠的阿爾茨海默氏癥，只要它的表達(dá)開始于大腦發(fā)育階段。研究人員目前正在研究同樣的mAICD干預(yù)對已經(jīng)患有老年癡呆癥的成年老鼠大腦的影響。

"如果你生來就有阿爾茨海默氏癥的基因，你年輕的時(shí)候不一定有記憶問題。所有這些都發(fā)生在很久以后，"Parent說。"到那時(shí)，當(dāng)你的記憶力已經(jīng)有問題的時(shí)候，mAICD的升高還能幫助你嗎？"

事實(shí)上，APP功能的多樣性已經(jīng)超出了早期研究者的預(yù)期。APP通過參與復(fù)雜的神經(jīng)機(jī)制，觸發(fā)一系列與記憶鞏固相關(guān)的事件，刺激新生神經(jīng)元的生長，增強(qiáng)突觸活動(dòng)。同時(shí)，app也可能產(chǎn)生Aβ削弱這些記憶。

這種"萬能蛋白"有許多功能，偶爾也會相互矛盾。盡管如此，Parent還是希望它能成為一個(gè)令人垂涎的記憶分子，因?yàn)樗哂行纬珊拖洃浀哪芰Α?/p>

參考資料：   Carole Deyts et al. APP-Mediated Signaling Prevents Memory Decline in Alzheimer's Disease Mouse Model， Cell Reports (2019). DOI： 10.1016/j.celrep.2019.03.087