癌癥發(fā)生轉(zhuǎn)移的一種方式是上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），即上皮細(xì)胞通過特定程序轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)表型細(xì)胞的生物學(xué)過程。長期以來，人們一直認(rèn)為細(xì)胞中的化學(xué)信號或基因突變會觸發(fā)EMT。

正常細(xì)胞或癌細(xì)胞可以在排列整齊的基質(zhì)纖維上啟動EMT，就像一個(gè)啟動運(yùn)動、改變分子活性的開關(guān)。圖中顯示：YAP(紅色) beta-catenin (綠色) 細(xì)胞核(藍(lán)色)。(圖片來源：Levchenko實(shí)驗(yàn)室)

由耶魯大學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)研究所所長Andre Levchenko領(lǐng)導(dǎo)的研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞在整個(gè)身體中的轉(zhuǎn)移可能是由細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）結(jié)構(gòu)的簡單變化引起的。研究結(jié)果已發(fā)表在《Nature Communications》雜志上。

https://doi.org/10.1038/s41467-019-10729-5

ECM起著細(xì)胞支架的作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)纖維的排列（一種常見的生物學(xué)現(xiàn)象）可以在沒有刺激或其他刺激的情況下觸發(fā)EMT過程。

“顯然，在一些癌癥中，在細(xì)胞離開腫瘤并擴(kuò)散之前，環(huán)境會發(fā)生變化，” Levchenko說，“當(dāng)基質(zhì)中的這些纖維整齊排列時(shí)，它們會形成細(xì)胞運(yùn)動的軌跡，我們發(fā)現(xiàn)它是如何通過復(fù)雜的分子網(wǎng)絡(luò)控制的。”

研究人員通過設(shè)計(jì)模擬細(xì)胞的環(huán)境，在分子水平上探索了EMT過程，并發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)獨(dú)立的反饋機(jī)制——即兩個(gè)或多個(gè)分子相互依存或激活。其中一種將YAP蛋白與基因調(diào)控因子WT1連接起來，使細(xì)胞分裂。另一種是將YAP連接到蛋白質(zhì)TRIO，增強(qiáng)細(xì)胞遷移。

因此， 這些依賴YAP的反饋環(huán)導(dǎo)致信號傳導(dǎo)和EMT相關(guān)標(biāo)志物的表達(dá)的開關(guān)樣改變，導(dǎo)致侵襲性細(xì)胞擴(kuò)散強(qiáng)烈增強(qiáng)。結(jié)合實(shí)驗(yàn)分析和臨床資料，研究人員證實(shí)這一機(jī)制活躍在腎癌中。

“這些信息可能用于開發(fā)新的預(yù)后測試，并為更加個(gè)性化的臨床干預(yù)鋪平道路，”Levchenko說。

這一發(fā)現(xiàn)還可能提出新的癌癥治療方法，即用藥物和其他方法靶向這些分子，阻止細(xì)胞EMT過程。

雖然這項(xiàng)研究專門研究腎癌。但是，“這可能是革命性的一次改變，因?yàn)榘┌Y中看到的大多數(shù)致命結(jié)果都是由轉(zhuǎn)移引起的，即EMT。” Levchenko說，他們有證據(jù)表明，該機(jī)制同樣控制著其他癌細(xì)胞的侵襲性擴(kuò)散，比如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。

該研究揭示了EMT是如何在分子水平上觸發(fā)的，并且研究人員已經(jīng)開發(fā)出一種工具，可以檢測某些癌癥患者的此類誘因。

參考資料：

[1] Scientists discover molecular key to how cancer spreads

[2] Switch-like enhancement of epithelial-mesenchymal transition by YAP through feedback regulation of WT1 and Rho-family GTPases