去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer, CRPC）是一種致命性的晚期前列腺癌形式。在CRPC中，腫瘤可以獨(dú)立生長，不再需要雄激素受體（androgen receptor, AR）的外部刺激。因此，在雄激素剝奪療法（androgen deprivation therapy, ADT）之后，CRPC會(huì)復(fù)發(fā)并且是無法治愈的。

在ADT治療后的低雄激素環(huán)境中，重新激活A(yù)R信號會(huì)促進(jìn)CRPC產(chǎn)生。這種AR活性通過多種機(jī)制發(fā)生，包括諸如VAV3之類的AR共激活因子的上調(diào)和諸如臨床相關(guān)的AR-V7之類的組成性AR變體的表達(dá)。AR-V7缺乏配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，與預(yù)后不良相關(guān)。

瑞考伐普坦（relcovaptan）化學(xué)結(jié)構(gòu)式。

美國邁阿密大學(xué)的研究人員之前已發(fā)現(xiàn)VAV3增強(qiáng)AR-V7活性，從而促進(jìn)CRPC進(jìn)展。在一項(xiàng)新的研究中，這些研究人員通過分析剔除VAV3或AR-V7的CRPC細(xì)胞的基因表達(dá)譜，揭示出精氨酸血管加壓素受體1a（arginine vasopressin receptor 1a, AVPR1A）是最常被下調(diào)的基因，這表明這種G蛋白偶聯(lián)受體可能對CRPC至關(guān)重要。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Arginine vasopressin receptor 1a is a therapeutic target for castration-resistant prostate cancer”。

AVPR1A通常與維持血壓和體液平衡有關(guān)。這些研究人員發(fā)現(xiàn)它能夠有助于激活參與前列腺癌中去勢抗性產(chǎn)生的信號通路。

對可公開獲得的人類前列腺癌數(shù)據(jù)集的分析表明，AVPR1A在晚期前列腺癌中具有更高的拷貝數(shù)和增加的mRNA數(shù)量。剔除CRPC細(xì)胞中的AVPR1A可導(dǎo)致細(xì)胞增殖減少和細(xì)胞周期蛋白A下降。

相比之下，雄激素依賴性前列腺癌、AR陰性前列腺癌或非致瘤性前列腺上皮細(xì)胞具有檢測不到的AVPR1A mRNA，因而受AVPR1A剔除的影響最小。在雄激素依賴性的前列腺癌細(xì)胞中AVPR1A的異位表達(dá)在體外和體內(nèi)都可賦予去勢抗性。

此外，用AVPR1A配體---精氨酸加壓素（AVP）---處理CRPC細(xì)胞可激活ERK和CREB，即已知的前列腺癌進(jìn)展的促進(jìn)劑。一種臨床安全的選擇性AVPR1A拮抗劑，即瑞考伐普坦（relcovaptan），在模擬前列腺癌不同階段的小鼠模型中阻止CRPC出現(xiàn)并減少CRPC的原位生長和骨轉(zhuǎn)移生長。

基于這些臨床前研究結(jié)果，AVPR1A拮抗劑是一種很有前景的CRPC治療方法。

參考資料：Ning Zhao et al. Arginine vasopressin receptor 1a is a therapeutic target for castration-resistant prostate cancer. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aaw4636.