為了保護(hù)他人而改變自己的身份，聽起來像是漫畫書里的“義務(wù)警員（vigilantes）”才會(huì)做的事情，但是，在一項(xiàng)新的研究中，來自美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈壁上的一組細(xì)胞正是這樣做的。對(duì)于這些細(xì)胞而言，身份轉(zhuǎn)變發(fā)生在一種稱為動(dòng)脈粥樣硬化的疾病中。當(dāng)動(dòng)脈被脂肪、膽固醇和分子顆粒堆積在一起而形成的斑塊堵塞時(shí)，這種疾病就發(fā)生了。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年8月的Nature Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Atheroprotective roles of smooth muscle cell phenotypic modulation and the TCF21 disease gene as revealed by single-cell analysis”。

圖片來自Wikipedia/CC BY 3.0。

動(dòng)脈粥樣硬化是一種影響心血管系統(tǒng)的疾病。如果動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生在冠狀動(dòng)脈，其結(jié)果可能是心絞痛，或在更糟的情況下是心臟病發(fā)作。

論文通訊作者、斯坦福大學(xué)心血管醫(yī)學(xué)教授Thomas Quertermous說道，“我們知道飲食不良和缺乏運(yùn)動(dòng)等因素會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。但是，從分子角度來說，人們并不知道這種疾病的進(jìn)展情況，也并不知道如何阻止這種疾病。”他說，這項(xiàng)新研究朝著解決這個(gè)問題邁出了一大步。

斑塊在形成動(dòng)脈的組織層內(nèi)而不是在血管自身內(nèi)部生長，從而導(dǎo)致血管變窄。太多的斑塊撕裂了組織，使得積聚的粘液充滿血管內(nèi)部。這導(dǎo)致血凝塊，從而可能導(dǎo)致動(dòng)脈阻塞并且經(jīng)常導(dǎo)致心臟病發(fā)作。

在患有動(dòng)脈粥樣硬化的人體中，構(gòu)成動(dòng)脈壁的細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)變并侵入包含斑塊或病灶的部位，并形成稱為纖維帽（fibrous cap）的物質(zhì)，這種纖維帽的作用有點(diǎn)像一個(gè)蓋子，防止斑塊破裂進(jìn)入動(dòng)脈。如今，Quertermous和他的同事們描述了這些發(fā)生轉(zhuǎn)變的細(xì)胞的身份，給出了關(guān)于斑塊穩(wěn)定性的關(guān)鍵見解，畢竟斑塊穩(wěn)定性決定了斑塊破裂的可能性。這種纖維帽越堅(jiān)固，斑塊就越穩(wěn)定，破裂的可能性就越小。

這些研究人員還鑒定出一個(gè)基因，它似乎是這些細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)變的幕后推手。更重要的是，當(dāng)他們研究了人群范圍的基因組數(shù)據(jù)時(shí)，他們觀察到在這個(gè)特定基因中具有更多活性的個(gè)人心臟病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)降低。

Quertermous說道，“從邏輯上講，它更有意義---有助于形成纖維帽的細(xì)胞越多，阻止斑塊破裂的作用就越強(qiáng)，因此心臟病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)就越小。”

平滑肌細(xì)胞來救援

在健康的條件下，構(gòu)成動(dòng)脈壁的平滑肌細(xì)胞控制著血管的擴(kuò)張和收縮以調(diào)節(jié)血流和血壓。但是當(dāng)動(dòng)脈中的斑塊開始形成時(shí)，平滑肌細(xì)胞開始遷移。

論文第一作者、斯坦福大學(xué)心血管醫(yī)學(xué)講師Robert Wirka博士說道，這些細(xì)胞實(shí)際上向斑塊方向遷移。讓保持平滑肌細(xì)胞身份的基因開始關(guān)閉，取而代之的是新的基因開啟。就像克拉克-肯特（Clark Kent）變成超人一樣，這些平滑肌細(xì)胞拋棄了它們的日常身份，變成了它們自己的一種英雄版本---纖維肌細(xì)胞（fibromyocyte），這種新的細(xì)胞版本類似于成纖維細(xì)胞，即一種以它在結(jié)締組織和膠原蛋白產(chǎn)生中的作用而知名的細(xì)胞類型。這些纖維肌細(xì)胞隨后在構(gòu)成動(dòng)脈斑塊的膽固醇、脂肪和分子碎片上形成保護(hù)性的纖維帽。

Quertermous說道，“這有點(diǎn)像傷口結(jié)痂。只有在這種情況下，這種結(jié)痂還能讓斑塊保持穩(wěn)定。”

科學(xué)家們已經(jīng)知道平滑肌細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化期間會(huì)進(jìn)行自我改造，但是在此之前尚不清楚它們的新身份究竟是什么。人們認(rèn)為這些細(xì)胞可能具有有益的作用，但也猜測它們可以轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ苁д{(diào)的免疫細(xì)胞，從而促進(jìn)炎癥并使得病情惡化。

為了弄清這些平滑肌細(xì)胞的意圖，Wirka、Quertermous及其同事們?cè)谛∈笾惺褂昧艘环N稱為譜系追蹤的實(shí)驗(yàn)技術(shù)（lineage tracing），這種技術(shù)使得他們能夠追蹤特定細(xì)胞和來自這些細(xì)胞的細(xì)胞的下落。他們用一種特殊的化學(xué)物對(duì)小鼠的動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞進(jìn)行標(biāo)記，這種化學(xué)物在顯微鏡下讓這些細(xì)胞發(fā)出紅光。隨后，在小鼠中誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化后，他們檢查動(dòng)脈中是否有平滑肌細(xì)胞遷移的跡象。他們觀察到一些紅色標(biāo)記的平滑肌細(xì)胞已從它們?cè)趧?dòng)脈中的原始位置遷移到斑塊中。

新的位置，新的名字

Wirka和Quertermous隨后分析了動(dòng)脈中的所有細(xì)胞，分析了免疫細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、纖維肌細(xì)胞等細(xì)胞的集合，并進(jìn)行了基因表達(dá)分析，以了解哪些基因在每個(gè)細(xì)胞中“開啟”。根據(jù)基因表達(dá)分析，遷移到斑塊中的紅色標(biāo)記的平滑肌細(xì)胞呈現(xiàn)出新的外觀。

Quertermous說道，“這些細(xì)胞呈現(xiàn)出一種交換：與平滑肌細(xì)胞相關(guān)的基因活性模式減少了，與纖維肌細(xì)胞相關(guān)的基因活性增加了。毫不懷疑，這些數(shù)據(jù)使得我們能夠?qū)邏K中的這些特定細(xì)胞表征為已變成纖維肌細(xì)胞的平滑肌細(xì)胞。”Wirka說道，值得注意的是，這些研究人員沒有發(fā)現(xiàn)平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘邏K不穩(wěn)定的免疫細(xì)胞的證據(jù)，這就解決了這個(gè)領(lǐng)域長期存在的一個(gè)問題。

接下來，Quertermous和Wirka使用一種計(jì)算機(jī)建模方法將小鼠生物學(xué)與人類相關(guān)聯(lián)起來。他們從接受心臟移植的動(dòng)脈粥樣硬化患者身上采集了組織樣本。他們使用與在小鼠組織中使用的相同的單細(xì)胞基因表達(dá)方法分析了來自人動(dòng)脈的細(xì)胞。

利用來自人和小鼠動(dòng)脈粥樣硬化組織的數(shù)據(jù)，這種計(jì)算機(jī)建模方法準(zhǔn)確地識(shí)別細(xì)胞類型，而與物種無關(guān)。重要的是，這些研究人員發(fā)現(xiàn)了人動(dòng)脈中出現(xiàn)的同樣現(xiàn)象：平滑肌細(xì)胞在人類疾病期間也轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維肌細(xì)胞。

這種轉(zhuǎn)變背后的基因

Quertermous和Wirka甚至更進(jìn)了一步，鑒定出這個(gè)在動(dòng)脈粥樣硬化期間似乎驅(qū)動(dòng)平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維肌細(xì)胞的基因。在Quertermous的早期研究工作中，他發(fā)現(xiàn)了一個(gè)稱為TCF21的特定基因與一個(gè)人患冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

Quertermous說道，“一直以來，我的觀點(diǎn)都認(rèn)為TCF21在血管壁中被重新激活，并且是這種細(xì)胞類型轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵因素。”

因此，他在動(dòng)脈粥樣硬化的小鼠模型中測試了這一觀點(diǎn)，讓TCF21基因失去功能并觀察這是否加劇這種疾病。他和Wirka觀察到缺乏TCF21的小鼠在整體上形成的纖維肌細(xì)胞較少，斑塊中的纖維肌細(xì)胞較少，纖維帽較不堅(jiān)固。

Quertermous和Wirka表示，TCF21可能有助于指導(dǎo)他們采用新的冠狀動(dòng)脈疾病治療方法。不過，他們表示，在朝著這個(gè)方向采取步驟之前，還需更多地了解TCF21以及它如何在分子水平上介導(dǎo)這種轉(zhuǎn)變。Wirka說，“如今我們有充分的證據(jù)表明，平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維肌細(xì)胞的能力對(duì)于預(yù)防臨床上意義重大的冠狀動(dòng)脈疾病非常重要，不過這種轉(zhuǎn)變的時(shí)機(jī)和程度可能也很重要。”

參考資料：

1.Robert C. Wirka et al.Atheroprotective roles of smooth muscle cell phenotypic modulation and the TCF21 disease gene as revealed by single-cell analysis. Nature Medicine, 2019, doi:10.1038/s41591-019-0512-5.

2.Identity-shifting cells protect against rupture in atherosclerosishttps://medicalxpress.com/news/2019-07-identity-shifting-cells-rupture-atherosclerosis.html