在一項新的研究中，來自美國德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥研究中心的研究人員發(fā)現(xiàn)少數(shù)長期存活的胰腺癌患者與許多對所有治療方案都無效的胰腺癌患者之間的一個關(guān)鍵區(qū)別在于他們的腫瘤中的細(xì)菌群落刺激或抑制免疫反應(yīng)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年8月8日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Tumor Microbiome Diversity and Composition Influence Pancreatic Cancer Outcomes”。

這些研究人員還發(fā)現(xiàn)來自長期存活者的糞便菌群移植（fecal microbiota transplant, FMT）通過改變腫瘤中的細(xì)菌---腫瘤微生物組，促進小鼠模型中的免疫反應(yīng)和抑制腫瘤。

論文通訊作者、德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥研究中心臨床癌癥預(yù)防助理教授Florencia McAllister博士說道，“FMT實驗的結(jié)果代表著通過改變腫瘤免疫微環(huán)境來改善胰腺癌治療的重要治療機會。這是有前景的，但我們還有很多研究工作要做。”

德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥研究中心的胰腺癌登月計劃（Pancreatic Cancer Moon Shot）為McAllister提供了資金，用于開展針對胰腺癌的FMT臨床試驗。胰腺癌登月計劃是一個合作項目，旨在加速科學(xué)發(fā)現(xiàn)向臨床進展的轉(zhuǎn)化，從而挽救患者的生命。

大多數(shù)胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）---最常見的胰腺癌形式 ---患者在確診時通常處于這種疾病的晚期階段，僅有9％的患者可存活五年。那些接受過手術(shù)切除的早期癌癥患者具有較高的復(fù)發(fā)率，中位生存期為24～30個月。

McAllister說道，目前還沒有發(fā)現(xiàn)能夠解釋這部分患者長期存活原因的基因組生物標(biāo)志物。

長期存活者具有多樣化的腫瘤微生物組

McAllister說道，雖然近期的研究已表明生活在消化道中的微生物的組成和多樣性---腸道微生物組---能夠影響癌癥免疫治療的作用方式，但是很少有研究關(guān)注腫瘤中的細(xì)菌以及它如何影響預(yù)后和存活。“我們已知道胰腺瘤中有細(xì)菌，因此我們想知道，'這些細(xì)菌是否在癌癥中發(fā)揮作用？'”

為了開展胰腺癌領(lǐng)域的首次此類研究，McAllister及其同事們分析了長期存活者和短期存活者腫瘤中的細(xì)菌DNA并進行匹配，這些患者來自德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥研究中心和約翰霍普金斯醫(yī)院的兩個獨立隊列（下稱MD Anderson隊列和霍普金斯醫(yī)院隊列）。在MD Anderson隊列中，長期存活者（22名患者）的中位生存期為10年，短期存活者（21名患者）的中位生存期為1.6年。在霍普金斯醫(yī)院隊列中，15名患者的總生存期超過10年，10名患者的存活期不到5年。

這些研究人員通過使用16S rRNA基因測序，發(fā)現(xiàn)長期存活者的細(xì)菌種類多樣性遠遠超過短期存活者。僅通過這種多樣性測量對來自MD Anderson隊列的患者進行分類表明具有高度多樣性的患者的中位生存期為9.66歲，而多樣性較低的患者的中位生存期為1.66年。

這種多樣性結(jié)果與諸如之前采用的療法、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）和抗生素使用之類的其他因素?zé)o關(guān)，這就使得它成為患者存活的預(yù)測因子，并指出腫瘤微生物組在癌癥進展中的潛在重要性。

這些研究人員還發(fā)現(xiàn)在長期存活者和短期存活者群體中發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌群落存在顯著差異。長期存活者表現(xiàn)出相對豐富的假黃色單胞菌（Pseudoxanthomonas）、Saccharropolyspora和鏈霉菌（Streptomyces）。所有這三個細(xì)菌分類群以及克勞氏芽孢桿菌（Bacillus Clausii）的存在預(yù)示著這兩個隊列中患者具有更好治療結(jié)果。

特定的微生物組增強了對腫瘤的免疫攻擊

免疫組織化學(xué)顯示這兩個隊列中長期存活者的腫瘤具有更大的T細(xì)胞密度，包括CD8陽性殺傷性T細(xì)胞，這就與之前的研究結(jié)果---長期存活者具有更強的免疫反應(yīng)---相一致。

McAllister及其同事們發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞浸潤與腫瘤中的微生物組多樣性之間存在很強的相關(guān)性。進一步的分析表明，T細(xì)胞的免疫浸潤和活化與長期存活者腫瘤中發(fā)現(xiàn)的三種富集的細(xì)菌類型有關(guān)。

由于腫瘤微生物組與免疫反應(yīng)之間存在明顯的關(guān)聯(lián)性，McAllister及其團隊著手尋找改變腫瘤微生物組的方法。

利用腸道微生物組改變腫瘤微生物組

McAllister說道，“不能夠直接調(diào)節(jié)腫瘤微生物組，但是你能夠調(diào)節(jié)腸道微生物組，而且如果腸道微生物組和腫瘤微生物組存在交談的話，那么你能夠間接地改變腫瘤微生物組。”

McAllister團隊比較了三名手術(shù)患者的腸道、腫瘤和鄰近組織中的細(xì)菌。他們發(fā)現(xiàn)腸道微生物組大約占腫瘤微生物組的25％，但在正常的鄰近組織中不存在，這表明腸道中的細(xì)菌能夠能在胰腺瘤中定植。

這些研究人員將晚期癌癥患者的糞便菌群移植到小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)供者微生物組大約占由此產(chǎn)生的腫瘤微生物組的5％，但是整個腫瘤微生物組的70％已被移植的糞便菌群改變。

McAllister說道，“如今我們知道你能夠通過FMT完全改變腫瘤微生物組中的細(xì)菌組成。”

利用FMT逆轉(zhuǎn)免疫抑制

接下來，他們將來自晚期胰腺癌患者、存活超過5年且無疾病跡象的患者和健康對照者的糞便菌群移植到小鼠體內(nèi)。

在腫瘤產(chǎn)生五周后，接受來自晚期胰腺癌患者的糞便菌群移植的小鼠具有更大的腫瘤，而接受來自長期存活者的糞便菌群移植的小鼠體內(nèi)的腫瘤的平均大小減少了70％，接受來自健康對照者的糞便菌群移植的小鼠體內(nèi)的腫瘤的平均大小減少了50％。

免疫分析顯示與其他兩組相比，接受來自長期存活者的糞便菌群移植的小鼠具有顯著更高的CD8陽性T細(xì)胞數(shù)量和更大的CD8陽性T細(xì)胞活化。接受來自晚期胰腺癌患者的糞便菌群移植的小鼠具有增加的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和髓源性抑制細(xì)胞，這兩種細(xì)胞都抑制免疫反應(yīng)。

為了評估FMT的作用是否依賴于免疫系統(tǒng)，這些研究人員剔除了一組接受來自長期存活者的糞便菌群移植的小鼠中的T細(xì)胞，這完全阻斷了FMT的抗腫瘤作用。

參考資料：

1.Erick Riquelme et al. Tumor Microbiome Diversity and Composition Influence Pancreatic Cancer Outcomes. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.07.008.

3.Study finds specific microbiome tied to long-term survival of patients with pancreatic cancer

https://medicalxpress.com/news/2019-08-specific-microbiome-tied-long-term-survival.html