從選擇一個靶點，到形成潛在的新藥候選分子，這個過程需要多長的時間？過去的回答可能是數(shù)月，乃至數(shù)年。但在今日，來自Insilico Medicine、藥明康德、以及多倫多大學的科學家們在《自然》子刊Nature Biotechnology上給出了不同的答案。利用人工智能技術(shù)，他們將這一數(shù)字縮短到了短短21天！

這一技術(shù)有望為早期藥物發(fā)現(xiàn)帶來變革。眾所周知，新藥研發(fā)之路并非坦途。在高達近9成的失敗率面前，每一款上市新藥的背后，都是平均10多年的漫長道路，以及20多億美元的高昂開支。其中，光是早期藥物發(fā)現(xiàn)，就占去了將近一半的成本。

為了突破這一瓶頸，業(yè)內(nèi)諸多創(chuàng)新者在近年來不斷嘗試各種技術(shù)，而人工智能就是他們的選擇之一：通過快速尋找到具有成藥潛力的分子，人工智能有望加速新藥發(fā)現(xiàn)的進程，并減少所需的成本。但美好的愿景之下，我們也不得不承認，由人工智能進行設計，且能夠在實驗中證實自身潛力的分子，還非常少見。

這正是本篇論文的一大亮點所在。在研究中，科學家們首先將DDR1設為目標靶點。這是一種在上皮細胞中表達的酪氨酸激酶，參與到了組織纖維化（fibrosis）的進程之中。為了尋找到潛在的DDR1抑制劑，研究人員們開發(fā)了一種機器學習算法，用于設計新藥分子。

▲本研究的算法示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

具體來看，這個算法的訓練用到了多個不同的數(shù)據(jù)庫。其中最大的一個數(shù)據(jù)庫里包含海量的分子結(jié)構(gòu)，其他的數(shù)據(jù)庫則分別為已知的DDR1抑制劑及其3D結(jié)構(gòu)、具有激酶抑制劑活性的常見分子（作為正對照）、無法靶向激酶結(jié)構(gòu)的分子（作為負對照）、以及已被醫(yī)藥企業(yè)申請專利的分子。

在對數(shù)據(jù)庫進行優(yōu)化之后，研究人員們使用了強化學習的方法，初步得到了大約3萬個不同的結(jié)構(gòu)。隨后，他們又根據(jù)反應基團與化學空間等指標，對所得到的結(jié)構(gòu)做了進一步的篩選。完成這些潛在新藥分子的篩選時，距離最初確認DDR1為目標靶點，僅僅過去了21天！

接下來，就是實際檢驗這些分子的成藥潛力了。從篩選結(jié)果中，研究人員們隨機挑選出了40個結(jié)構(gòu)，其中39個具有新穎性。從中，科學家們根據(jù)合成的難易程度，挑選出了6個分子，用作后續(xù)的體外與體內(nèi)實驗。

▲對候選分子進行藥代動力學分析和作用機理探索（圖片來源：參考資料[1]）

體外實驗結(jié)果表明，其中的2個化合物對于DDR1具有很高的抑制性。在細胞系中，這兩個化合物同樣展現(xiàn)了可喜的DDR1抑制能力，且能有效降低與纖維化進程有關(guān)的標志物。最后，研究人員們選擇1號化合物進行動物實驗。結(jié)果表明，無論是通過靜脈注射，還是通過口服，它的藥代動力學特性均令人滿意。

值得一提的是，在人工智能技術(shù)與研發(fā)人員的協(xié)同下，在選定靶點的46天后，新篩選出的分子就完成了初步的生物學驗證。此外，科學家們也決定公開該算法的源代碼，供產(chǎn)業(yè)更多研發(fā)人員使用。

▲選定靶點的46天后，新篩選出的分子就完成了初步的生物學驗證（圖片來源：參考資料[1]）

在論文的最后，研究人員們也指出，在邁入臨床試驗之前，由人工智能設計出的分子還有進一步優(yōu)化的空間。但考慮到新藥研發(fā)周期之漫長，能在早期新藥發(fā)現(xiàn)過程中縮短時間，已是一個喜人的進步。我們也期待在人工智能的助力下，未來能夠更多新藥的研發(fā)得到加速，最終造福全球病患！

本文題圖來自Pixabay。

參考資料：

[1] Alex Zhavoronkov et al., (2019), Deep learning enables rapid identification of potent DDR1 kinase inhibitors, Nature Biotechnology, DOI: https://doi.org/10.1038/s41587-019-0224-x