為規(guī)范和指導(dǎo)我國治療晚期非小細(xì)胞肺癌藥物的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和終點(diǎn)選擇，提供可參考的技術(shù)規(guī)范，國家藥品監(jiān)督管理局組織制定了《晚期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，現(xiàn)予發(fā)布。

以下為文件全文：

晚期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則

一、前言

肺癌的發(fā)病率和病死率居全球和中國惡性腫瘤之首[1]。2015年中國新發(fā)腫瘤患者392.9萬例，死亡233.8萬例，新發(fā)肺癌78.7萬例，死亡63.1萬例[2]。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌總體的85%，大部分初診時(shí)已為晚期。近年小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）、抗血管生成藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用已顯著提高了患者生存。

晚期NSCLC為抗腫瘤新藥研發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域，創(chuàng)新藥物眾多，臨床證據(jù)鏈日趨復(fù)雜，涌現(xiàn)出了復(fù)雜的終點(diǎn)指標(biāo)和研究設(shè)計(jì)——包括替代終點(diǎn)、中間臨床終點(diǎn)和其它創(chuàng)新終點(diǎn)；并出現(xiàn)共同終點(diǎn)平行檢驗(yàn)、復(fù)合終點(diǎn)序貫檢驗(yàn)等復(fù)雜設(shè)計(jì)?，F(xiàn)有指導(dǎo)原則尚不能涵蓋。因此，本文旨在闡述當(dāng)前晚期NSCLC臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性設(shè)計(jì)與審評考慮，期望為抗腫瘤藥物研發(fā)人員在晚期肺癌的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和終點(diǎn)選擇上提供參考，科學(xué)、高效地確定藥物療效，提高臨床研發(fā)效率，使患者更早獲益。

本指導(dǎo)原則適用于支持晚期NSCLC適應(yīng)癥注冊的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及終點(diǎn)選擇。本指導(dǎo)原則所涉及的抗腫瘤藥物試驗(yàn)設(shè)計(jì)同樣應(yīng)遵循臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一般原則，包括但不限于人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議（international conference for harmonization，ICH）所發(fā)布的E8、E9、E10和E17等指導(dǎo)原則，以及國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）已發(fā)布的《抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則》和《抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)內(nèi)容。

本指導(dǎo)原則所涉及的觀點(diǎn)代表當(dāng)前NMPA對晚期NSCLC臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和終點(diǎn)選擇的審評認(rèn)識，不能涵蓋在抗腫瘤新藥研發(fā)中遇到的所有情況。鼓勵(lì)研發(fā)從業(yè)人員探索科學(xué)創(chuàng)新的終點(diǎn)和試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并及時(shí)與NMPA的審評部門溝通和交流。

二、背景

當(dāng)前晚期NSCLC的治療目標(biāo)為延長生命和提高生活質(zhì)量，關(guān)鍵注冊研究的試驗(yàn)終點(diǎn)應(yīng)能有效反映臨床獲益的指標(biāo)或事件。上世紀(jì)九十年代前批準(zhǔn)的抗腫瘤藥物多以總生存期（overall survival，OS）為主要終點(diǎn)。OS的定義明確、客觀穩(wěn)健，是反映患者生存獲益的金標(biāo)準(zhǔn)，但試驗(yàn)耗時(shí)長且需較大樣本量。監(jiān)管部門為加速藥品上市、改善治療可及性，對難治疾病背景下具有突出臨床獲益的藥物實(shí)施加速審批，即允許使用可合理預(yù)測臨床獲益的替代終點(diǎn)，如：客觀緩解率（objective response rate，ORR）和無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）為主要終點(diǎn)支持新藥批準(zhǔn)上市[3-5]。

近年晚期NSCLC的治療模式已從基于組織病理學(xué)的細(xì)胞毒化療，轉(zhuǎn)變?yōu)榛隍?qū)動基因突變等療效預(yù)測生物標(biāo)志物的分子靶向治療，以及免疫、細(xì)胞毒和抗血管生成等藥物聯(lián)合治療。監(jiān)管部門通?；谥苯拥呐R床獲益批準(zhǔn)新藥，如OS的延長和腫瘤相關(guān)癥狀的改善，也可接受可預(yù)測臨床獲益的替代終點(diǎn)批準(zhǔn)新藥，如較高的ORR和足夠的緩解持續(xù)時(shí)間（duration of response，DOR），監(jiān)管機(jī)構(gòu)需要權(quán)衡替代終點(diǎn)和創(chuàng)新研究設(shè)計(jì)對臨床獲益評價(jià)的影響。本指導(dǎo)原則將對療效評估的一般性監(jiān)管要求及支持批準(zhǔn)的終點(diǎn)選擇進(jìn)行討論。

三、抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)的常用終點(diǎn)

抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)常用的終點(diǎn)依據(jù)來源可分為三類：基于死亡事件的終點(diǎn)，如OS及OS率；基于腫瘤測量的終點(diǎn)，如采用實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）評估的ORR，或基于RECIST和訪視的至進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）、PFS和至治療失敗時(shí)間（time to treatment failure，TTF）等；基于癥狀評估的終點(diǎn)如疼痛的減輕、生活質(zhì)量（quality of life，QoL）等患者報(bào)告結(jié)果（patient report outcome，PRO）。

終點(diǎn)的選擇應(yīng)結(jié)合腫瘤分期、既往治療和起效特點(diǎn)等因素綜合考量。

表1、晚期NSCLC藥物常用臨床試驗(yàn)終點(diǎn)比較

（一）基于死亡事件的終點(diǎn)

OS定義為從隨機(jī)化到任何因素導(dǎo)致患者死亡的時(shí)間。OS的判定精確可靠，不易偏倚，常作為首選終點(diǎn)。以O(shè)S為主要終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)需采用隨機(jī)對照設(shè)計(jì)，常需較大樣本量和更長的隨訪時(shí)間，易受到交叉和后續(xù)治療影響。

OS率定義為自隨機(jī)化至指定時(shí)間節(jié)點(diǎn)同一試驗(yàn)組內(nèi)生存的受試者所占的比例，為OS的中間臨床終點(diǎn)，在既往研究中可作為次要終點(diǎn)，隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，可通過OS率的比較觀察到治療組的獲益，如1年OS率。雖然OS率的計(jì)算精確可靠并將更早達(dá)到，但OS率通常作為描述性終點(diǎn)，OS率的評估更多受到時(shí)間選擇的影響，其臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義尚不明確，提前分析OS率將導(dǎo)致破盲不利于生存獲益的檢驗(yàn)，現(xiàn)階段OS率多作為次要終點(diǎn)和支持性證據(jù)。

（二）基于腫瘤測量的終點(diǎn)

腫瘤臨床治療常基于病灶的影像學(xué)評估結(jié)果決策，腫瘤測量的終點(diǎn)被視為具有臨床獲益相關(guān)性。RECIST（目前為1.1版本）是目前廣泛應(yīng)用于NSCLC的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑的使用，免疫治療療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（immune response evaluation criteria in solid tumors，iRECIST）開始應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，但對照組為標(biāo)準(zhǔn)化療時(shí)不適用iRECIST判斷PFS。目前在以新藥注冊為目的的腫瘤免疫治療臨床試驗(yàn)中，RECIST 1.1仍為最常用的腫瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)，推薦在單純免疫治療及“頭對頭”設(shè)計(jì)的免疫治療臨床試驗(yàn)中增加iRECIST評估標(biāo)準(zhǔn)，并與傳統(tǒng)RECIST結(jié)果進(jìn)行對比。

ORR定義為腫瘤體積縮小達(dá)到預(yù)先規(guī)定值并能維持最低時(shí)限要求的患者比例。ORR為完全緩解（complete response，CR）與部分緩解（partial response，PR）的比例之和，ORR不包括疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），排除了疾病自然病程的影響，相比疾病控制率（disease control rate，DCR），ORR可更可靠反映藥物的抗腫瘤活性，是單臂臨床試驗(yàn)常用替代終點(diǎn)。

DOR定義為腫瘤第一次評估為客觀緩解至第一次評估為PD或PD前任何原因死亡的時(shí)間，反映了ORR的持續(xù)時(shí)間。

PFS定義為從隨機(jī)化至出現(xiàn)腫瘤客觀進(jìn)展或全因死亡的時(shí)間，是OS的替代終點(diǎn)。與TTP相比，PFS包括了任何原因?qū)е碌乃劳?，與OS相關(guān)性更高，且不受后續(xù)治療影響，是隨機(jī)對照設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)最常用的替代終點(diǎn)。

TTP定義為從隨機(jī)化至出現(xiàn)腫瘤客觀進(jìn)展的時(shí)間，不包括死亡。TTP能精確反映治療帶來的近期生存獲益，由于排除了死亡，TTP對治療臨床獲益的相關(guān)性差于PFS和TTF。

TTF定義為從隨機(jī)化至治療失敗或退出試驗(yàn)的時(shí)間，退出試驗(yàn)的原因可為患者要求、疾病進(jìn)展、死亡或不良事件等。與PFS相比，TTF覆蓋了非疾病進(jìn)展導(dǎo)致的退出，并可包括疾病進(jìn)展后的繼續(xù)治療，是綜合的臨床終點(diǎn)。因TTF不能充分將藥物的療效和耐受性等因素區(qū)分，當(dāng)前，不常用于抗腫瘤藥物確證性研究的主要研究終點(diǎn)。

TTP、PFS和TTF結(jié)果的判定均受訪視間隔設(shè)計(jì)和試驗(yàn)質(zhì)量的影響，如由失訪或在研究期間未觀察到終點(diǎn)事件而產(chǎn)生的刪失和截尾值過多，將影響以上終點(diǎn)結(jié)果的分析。

肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的納入及終點(diǎn)指標(biāo)考慮

腦轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致晚期NSCLC疾病進(jìn)展和治療失敗的重要原因，有癥狀患者需進(jìn)行臨床干預(yù)。既往晚期NSCLC臨床試驗(yàn)多排除腦轉(zhuǎn)移患者，或僅入組經(jīng)局部和系統(tǒng)治療病情穩(wěn)定的無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者，因此臨床試驗(yàn)結(jié)果不能反映藥物對腦轉(zhuǎn)移患者的療效，將導(dǎo)致重要有效性信息的缺失?？紤]肺癌腦轉(zhuǎn)移高發(fā)，且控制腦轉(zhuǎn)移為轉(zhuǎn)移性NSCLC重要治療目標(biāo)，鼓勵(lì)基于藥物前期的臨床研究結(jié)果，在試驗(yàn)中納入腦轉(zhuǎn)移患者。注意在基線收集完整準(zhǔn)確的腦轉(zhuǎn)移信息，在療效評估中增加局部轉(zhuǎn)移獲益的評價(jià)，如顱內(nèi)緩解率、顱內(nèi)緩解持續(xù)時(shí)間和出現(xiàn)新的腦轉(zhuǎn)移至顱內(nèi)疾病進(jìn)展時(shí)間等。

（三）基于癥狀評估的終點(diǎn)

腫瘤患者癥狀和體征的改善被認(rèn)為是直接的臨床獲益，而非替代終點(diǎn)。監(jiān)管當(dāng)局可能基于顯著的癥狀改善（如惡性積液的控制、癌性乏力的改善和骨相關(guān)事件的改善等）批準(zhǔn)新藥上市。復(fù)合癥狀終點(diǎn)中的不同癥狀指標(biāo)應(yīng)具有相似的臨床重要性，其臨床獲益不僅歸因于單個(gè)指標(biāo)的改善，對復(fù)合終點(diǎn)進(jìn)行分析時(shí)應(yīng)對具體單個(gè)指標(biāo)進(jìn)行分析。

當(dāng)以癥狀和體征的改善作為支持抗腫瘤藥物審批的主要終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)能夠區(qū)分是腫瘤相關(guān)癥狀的改善還是試驗(yàn)組藥物毒性的減小或缺失。如選擇具體癥狀緩解作為終點(diǎn)，受試者需在基線時(shí)存在該癥狀并且癥狀由疾病導(dǎo)致。

數(shù)據(jù)缺失、評價(jià)不充分將增加癥狀終點(diǎn)的評價(jià)復(fù)雜性，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行訪視計(jì)劃使訪視完成率均衡和最大化，統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（statistical analysis plan，SAP）應(yīng)說明如何處理缺失數(shù)據(jù)，當(dāng)患者停止治療時(shí)應(yīng)該繼續(xù)收集可供分析的信息。應(yīng)進(jìn)行多種癥狀的前瞻性數(shù)據(jù)收集。存在多重檢驗(yàn)情況時(shí)，需要在SAP中說明必要的一類錯(cuò)誤控制方法。

四、晚期非小細(xì)胞肺癌新藥注冊臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)及終點(diǎn)考慮

我國晚期NSCLC具有高比例的驅(qū)動基因突變，其臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)可根據(jù)有無療效預(yù)測生物標(biāo)志物分為富集人群試驗(yàn)和非富集人群試驗(yàn)。

（一）以腫瘤生物標(biāo)志物富集人群的臨床試驗(yàn)

以腫瘤生物標(biāo)志物富集人群的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，應(yīng)考慮生物標(biāo)志物和治療分線等因素：

1.生物標(biāo)志物

生物標(biāo)志物選擇：需明確具體的生物標(biāo)志物命名，例如明確某表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）適用于EGFR第19外顯子缺失突變和第21外顯子L858R突變。晚期肺癌相關(guān)生物標(biāo)志物的命名應(yīng)遵循ICH E15。

生物標(biāo)本要求：標(biāo)本的取材、固定、儲運(yùn)條件等可顯著影響判定結(jié)果，需明確研究可采納的生物標(biāo)志物來源——原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶或外周血（如ctDNA）等；明確標(biāo)本的固定要求——石蠟包埋或新鮮冰凍組織；明確標(biāo)本的儲運(yùn)條件等。以上內(nèi)容應(yīng)要在研究方案給予說明或細(xì)化為相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。生物標(biāo)本的采集、處理、運(yùn)輸、儲運(yùn)和處置的一般性原則應(yīng)遵循ICH E18的相關(guān)要求。

伴隨診斷方法：在確定生物標(biāo)志物和標(biāo)本要求后，需明確伴隨診斷方法。

部分應(yīng)用廣泛、效能已被證實(shí)的生物標(biāo)志物伴隨診斷，如檢測EGFR敏感突變的測序法或突變擴(kuò)增系統(tǒng)（amplification refractory mutation system，ARMS）法，可在本地實(shí)驗(yàn)室檢測，不需明確伴隨診斷/診斷試劑盒。

尚未廣泛應(yīng)用，正在臨床開發(fā)過程中的生物標(biāo)志物伴隨診斷，如PD-L1表達(dá)、c-MET擴(kuò)增和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高/錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷（high microsatellite instability/DNA mismatch repair deficiency，MSI-H/dMMR），需明確伴隨診斷方法/診斷試劑盒，并推薦采用中心實(shí)驗(yàn)室（接受本地中心實(shí)驗(yàn)室）。

鼓勵(lì)新藥和體外伴隨診斷試劑同步開發(fā)。如開發(fā)一個(gè)新生物標(biāo)志物或檢測方法，在遞交上市申請時(shí)應(yīng)提交充分的關(guān)于所選定生物標(biāo)志物的驗(yàn)證資料。建議在開展關(guān)鍵注冊臨床試驗(yàn)前與監(jiān)管溝通討論所需提交的資料要求。應(yīng)遵循ICH E16對遞交材料的背景、結(jié)構(gòu)以及格式要求準(zhǔn)備資料，逐步推進(jìn)。

2.對治療分線的考慮：通常初治患者體能狀態(tài)好，耐受性優(yōu)于經(jīng)多線治療患者。因此，試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)需考慮對既往治療線數(shù)進(jìn)行分層。

應(yīng)綜合疾病背景、藥物可及性、臨床需求、前期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)等因素，綜合決定以RCT或SAT支持新藥注冊。

3.RCT的設(shè)計(jì)和終點(diǎn)考慮：RCT是確證藥物療效最為可靠的方法，OS為反映抗腫瘤藥物臨床獲益的金標(biāo)準(zhǔn)，通常作為RCT的主要終點(diǎn)。隨著治療手段的豐富，OS不斷延長增加了評價(jià)難度，因此，單獨(dú)PFS或PFS與OS共終點(diǎn)可被接受作為初治晚期NSCLC注冊研究的主要終點(diǎn)。納入復(fù)發(fā)難治或無標(biāo)準(zhǔn)治療患者的RCT則仍推薦OS為主要終點(diǎn)。

選定主要研究終點(diǎn)的同時(shí)應(yīng)確定試驗(yàn)設(shè)計(jì)的設(shè)計(jì)——優(yōu)效、非劣效或是等效設(shè)計(jì)。當(dāng)對照組為標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)，可接受優(yōu)效、非劣效或等效設(shè)計(jì)，選擇等效或非劣效假設(shè)時(shí)，申請人需要與監(jiān)管部門溝通等效或非劣效界值；當(dāng)為安慰劑對照或試驗(yàn)設(shè)計(jì)為加載設(shè)計(jì)（Add on）時(shí)，僅接受優(yōu)效設(shè)計(jì)，安慰劑對照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)推薦聯(lián)合最佳支持治療（best support care，BSC），以提高對受試者的保護(hù)。

在RCT試驗(yàn)中，監(jiān)管機(jī)構(gòu)鼓勵(lì)以合理的替代終點(diǎn)和預(yù)設(shè)的期中分析支持批準(zhǔn)，在多臂RCT、預(yù)設(shè)期中分析、共同主要終點(diǎn)或擬對主要終點(diǎn)多重檢驗(yàn)的情況下，需保障復(fù)雜設(shè)計(jì)下主要終點(diǎn)的總體一類錯(cuò)誤值，控制在雙側(cè)0.05以下。

4.SAT的設(shè)計(jì)及終點(diǎn)考慮：在難治的疾病背景下觀察到新藥具有突破性療效時(shí)，申請人可與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通，考慮采用替代終點(diǎn)的SAT作為支持有條件批準(zhǔn)的關(guān)鍵注冊研究，并通過后續(xù)確證性隨機(jī)對照試驗(yàn)獲得完全批準(zhǔn)。

SAT最大的局限是無對照帶來的偏倚，導(dǎo)致藥物療效評價(jià)的不確定性。因此，如考慮以SAT作為支持新藥加速批準(zhǔn)的關(guān)鍵研究，應(yīng)具備如下條件：

充分的歷史數(shù)據(jù)：SAT的歷史對照數(shù)據(jù)應(yīng)來自高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)——具備相近年代、相同疾病背景和足夠樣本量的特點(diǎn)。數(shù)據(jù)可來自單個(gè)RCT、真實(shí)世界證據(jù)、系統(tǒng)回顧和meta分析的結(jié)果，并分析現(xiàn)階段下該數(shù)據(jù)的可靠性。

難治的疾病背景：SAT應(yīng)在復(fù)發(fā)難治的、醫(yī)療需求亟待滿足的疾病中開展。SAT受試者應(yīng)為目前標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或無標(biāo)準(zhǔn)治療的患者人群。

以緩解率/客觀指標(biāo)為主要終點(diǎn)：由于無對照設(shè)計(jì)及歷史對照的不確定性，SAT需慎重考慮主要研究終點(diǎn)。ORR定義準(zhǔn)確、排除腫瘤自然病程并直接反映藥物的抗腫瘤療效。因此晚期NSCLC的SAT常采用ORR為主要終點(diǎn)。

預(yù)設(shè)的緩解率目標(biāo)值：應(yīng)預(yù)設(shè)ORR的目標(biāo)值。目標(biāo)ORR值95%的置信區(qū)間下限應(yīng)在充分歷史數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上結(jié)合產(chǎn)品自身早期臨床數(shù)據(jù)后，與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通共同確定。通常期望目標(biāo)ORR值與歷史對照相比有較大提高，目標(biāo)ORR值95%的置信區(qū)間下限需高于標(biāo)準(zhǔn)治療歷史數(shù)據(jù)上限[10]。

持續(xù)的緩解時(shí)間：在確定ORR達(dá)到既定標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，評價(jià)緩解持續(xù)時(shí)間非常重要，持續(xù)的緩解時(shí)間將增加治療獲益的穩(wěn)健性，較長的用藥時(shí)間也反映藥物的安全耐受性信息。

獨(dú)立評審委員會（independent review committee，IRC）：SAT必須使用獨(dú)立影像評審委員會，以減少研究者偏倚，并采用研究者評價(jià)的ORR進(jìn)行敏感性分析。

SAT上市后要求和模式：由于SAT為有條件的加速批準(zhǔn)，申請人需在開展SAT前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通完全批準(zhǔn)的條件。通常情況下，在同一線患者中開展的RCT被視為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇_證性臨床[11]，因分子靶向治療不過分強(qiáng)調(diào)化療的分線，因此在前一線人群中具有嚴(yán)謹(jǐn)統(tǒng)計(jì)假設(shè)的確證性臨床試驗(yàn)也可能被接受。監(jiān)管部門將結(jié)合目標(biāo)疾病人群發(fā)病率、療效數(shù)據(jù)的強(qiáng)度、倫理要求等方面綜合考慮確證性研究的具體要求。無法完成RCT的罕見情況下，可依據(jù)真實(shí)世界數(shù)據(jù)支持完全批準(zhǔn)。

（二）不以腫瘤生物標(biāo)志物富集人群的臨床試驗(yàn)

晚期NSCLC中，因尚無明確的療效預(yù)測因子，細(xì)胞毒和抗血管藥物的臨床試驗(yàn)常在非富集人群中開展（考慮組織學(xué)區(qū)分），部分免疫檢查點(diǎn)抑制劑也選擇非富集人群開展研究。

非富集試驗(yàn)需著重考慮影響預(yù)后的因素（如病理組織學(xué)類型、ECOG體能狀態(tài)評分、既往治療和基線腦轉(zhuǎn)移等），并將重要預(yù)后因素分層。在非富集試驗(yàn)中，治療分線是試驗(yàn)主要終點(diǎn)選擇的重要依據(jù)。

現(xiàn)階段無驅(qū)動基因突變的晚期NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療為以含鉑雙藥為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案，可聯(lián)合抗血管或免疫治療。與富集人群的RCT設(shè)計(jì)相似，非富集人群一/二線治療的RCT可以選擇PFS為主要研究終點(diǎn)；二線后的研究推薦選擇OS為主要終點(diǎn)，但需考慮后續(xù)治療及交叉可能帶來的影響。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效主要體現(xiàn)為部分患者的長期生存獲益，需在一線治療中關(guān)注OS獲益的評價(jià)，推薦將OS和PFS作為共同主要終點(diǎn)，或?qū)S作為唯一主要終點(diǎn)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效普遍具有延滯拖尾效應(yīng)，因此不建議對主要終點(diǎn)在過少事件數(shù)（如不足計(jì)劃OS事件數(shù)50%）時(shí)開展期中分析。

維持治療的目的是鞏固一線治療獲益，延長至疾病進(jìn)展時(shí)間。因此維持治療臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)宜與治療目標(biāo)契合，可選擇PFS或TTF為主要終點(diǎn)；當(dāng)維持治療的療效為遠(yuǎn)期生存獲益時(shí)，應(yīng)選擇OS為主要終點(diǎn)。

除生物標(biāo)志物的考慮外，非富集人群與富集人群遵循相同的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和終點(diǎn)選擇。

五、晚期非小細(xì)胞肺癌新藥注冊臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)獲益考慮

在現(xiàn)階段晚期NSCLC的藥物研發(fā)中，不同研究終點(diǎn)的RCT設(shè)計(jì)，均在主要終點(diǎn)達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性后評價(jià)臨床價(jià)值。

（一）總生存期

現(xiàn)階段晚期NSCLC的治療目標(biāo)是延長患者生命，提高生活質(zhì)量。OS是反映生存獲益的直接終點(diǎn)，其臨床意義重于PFS等替代終點(diǎn)。后續(xù)治療是OS最大的影響因素，因此，在后續(xù)治療均衡的情況下，現(xiàn)階段國內(nèi)外專家考慮認(rèn)為，在轉(zhuǎn)移性肺鱗癌中，2.5個(gè)月以上OS獲益被認(rèn)為具有顯著的臨床價(jià)值，非鱗癌中3.25個(gè)月以上的OS獲益被認(rèn)為具有顯著的臨床價(jià)值，目標(biāo)HR的點(diǎn)估計(jì)值通常不高于0.80[12]。通常將風(fēng)險(xiǎn)比和中位獲益結(jié)合評價(jià)，認(rèn)為兩者均達(dá)到具有更穩(wěn)健的OS獲益。

（二）無進(jìn)展生存期

PFS為OS的替代終點(diǎn)，PFS獲益能否轉(zhuǎn)化為OS具有不確定性，多種非治療因素可使PFS的差異達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義——預(yù)后因素分層不均衡、選擇了較弱的對照治療、甚至療效評價(jià)時(shí)間點(diǎn)的設(shè)計(jì)等。現(xiàn)階段晚期一線NSCLC中，肺鱗癌中3個(gè)月以上的PFS獲益具有顯著的臨床價(jià)值，非鱗癌中4個(gè)月以上的PFS獲益具有顯著的臨床價(jià)值，目標(biāo)HR的點(diǎn)估計(jì)值通常不高于0.70[12]。

（三）客觀緩解率

以O(shè)RR為主要終點(diǎn)時(shí)，核心考慮為全分析集IRC評價(jià)的ORR是否達(dá)到了預(yù)設(shè)目標(biāo)值，并兼顧足夠的緩解持續(xù)時(shí)間?，F(xiàn)階段下晚期NSCLC中，ORR 95%的置信區(qū)間下限需達(dá)到預(yù)設(shè)目標(biāo)值。

六、結(jié)語

晚期NSCLC是抗腫瘤藥物的研發(fā)熱點(diǎn)，伴隨新藥研發(fā)，晚期NSCLC治療的證據(jù)鏈日益豐富，藥物臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和終點(diǎn)選擇趨于復(fù)雜。現(xiàn)階段下，延長生存時(shí)間和提高生活質(zhì)量仍是晚期肺癌治療的核心目標(biāo)，臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)選擇均以能夠客觀高效反映腫瘤治療臨床獲益為原則?？茖W(xué)的進(jìn)步將推動抗腫瘤產(chǎn)品的研發(fā)，鼓勵(lì)申請人與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通并探索創(chuàng)新的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和研究終點(diǎn)。本指導(dǎo)原則將基于晚期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)的研究進(jìn)展情況適時(shí)進(jìn)行更新。