近來，靶向先前認為“不可成藥”靶標(biāo)的KRAS以及KRAS-G12C突變體抑制劑掀起一片研發(fā)熱潮。然而，KRAS抑制劑并不是一勞永逸的“靈丹妙藥”。癌癥的耐藥性是癌癥治療的一大難題。臨床中經(jīng)常可以遇到腫瘤組織在靶向療法后明顯變小，但不久又重新惡化的現(xiàn)象。安進最新的臨床試驗結(jié)果也表明接受KRAS-G12C抑制劑AMG 510治療的有些患者在緩解后疾病繼續(xù)出現(xiàn)進展。能不能在腫瘤對該類在研藥物產(chǎn)生抗藥性之前，就未雨綢繆地研發(fā)出多機制的組合療法一舉殲滅病灶，以解決潛在耐藥性問題呢？

通過shRNA篩選方法篩選了16,019個基因后，F(xiàn)rancis Crick研究所和英國癌癥研究所（The Institute of Cancer Research，ICR）的研究人員發(fā)現(xiàn)，在研KRAS-G12C抑制劑ARS-1620，和在研胰島素生長因子-1受體（IGF1R）抑制劑linsitinib，與mTOR抑制劑構(gòu)成的3聯(lián)組合療法，能顯著縮小肺腺癌的腫瘤大小，而且療效更加持久。這一試驗結(jié)果于近期發(fā)表在Science Translational Medicine期刊上。

RAS家族蛋白主要分為三大類：KRAS、HRAS、NRAS，其中的KRAS基因突變比例超過80%，它是最常見的致癌基因之一。RAS蛋白調(diào)控包括MAPK信號通路（RAS-RAF-MEK-ERK），以及PI3K/AKT/mTOR等多個下游通路，這些通路控制了包括增殖、分化、存活和血管生成在內(nèi)的幾個關(guān)鍵細胞活動。KRAS突變發(fā)生在超過90%的胰腺癌，40%的直結(jié)腸癌，以及16%的肺腺癌病例中。

IGF1R是一種具有具有酪氨酸激酶活性的膜蛋白受體，通常在肺癌中過度表達。它在MARK和PI3K信號通路的上游，是惡性轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因子，同時也是EGFR抑制劑獲得性耐藥性的主要原因之一。

▲膜受體蛋白IGF-1R調(diào)控下游的MAPK和PI3K/AKT/mTOR信號通路（圖片來源：參考資料[4]）

研究人員發(fā)現(xiàn)敲掉MTOR基因，使得細胞對KRAS和IGF1R抑制劑顯著敏感。而同時阻斷3條信號通路IGF1R，MAPK和PI3K/AKT/mTOR時，攜帶KRAS突變的癌細胞不能存活。單獨使用KRAS-G12C抑制劑ARS-1620使腫瘤細胞在幾周開始產(chǎn)生抗藥性，重新長大。而在研KRAS-G12C抑制劑ARS-1620，IGF1R抑制劑linsitinib，與mTOR抑制劑構(gòu)成的3聯(lián)組合療法，能顯著縮小小鼠和人類腫瘤的尺寸，并且療效顯著更加持久。該組合療法具有預(yù)防或延遲KRAS-G12C抑制劑抗藥性的潛力。

▲在研KRAS-G12C抑制劑ARS-1620，和在研IGF1R抑制劑linsitinib，與mTOR抑制劑構(gòu)成的3聯(lián)組合療法，對攜帶KRAS-G12C突變的肺癌療效顯著（圖片來源：參考資料[1]）

本文作者之一Julian Downward博士認為，目前的研究提供了一種新方法來提高靶向突變KRAS蛋白的療效。KRAS突變往往帶來更大的侵襲性。“這為如何更好地在臨床中使用KRAS-G12C抑制劑提供了明確的方向，以及如何在用作單一藥物時規(guī)避癌癥可能的抗性演變。”

參考資料：

[1]. Romero-Clavijo. et al. （2019）Development of combination therapies to maximize the impact of KRAS-G12C inhibitors in lung cancer. Science Translational Medicine. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aaw7999

[2]. Researchers Develop New Class of Lung Cancer Drugs. Retrieved Sep. 19, 2019, from https://www.biospace.com/article/new-class-of-drug-in-combination-shows-promise-for-lung-cancer/

[3]. Could a combo treatment boost KRAS inhibitors in lung cancer?. Retrieved Sep. 19, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/research/improving-kras-inhibitors-lung-cancers-a-combo

[4]. Two Is Better Than One: Combining IGF1R and MEK Blockade as a Promising Novel Treatment Strategy Against KRAS-Mutant Lung Cancer. Retrieved Sep. 19, 2019, from https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/3/5/491.figures-only