提到使用人工智能（AI）協(xié)助新藥研發(fā)，我們可能對這個概念并不陌生。不過通常AI被用來協(xié)助新藥研發(fā)中的單個步驟，比如建立疾病模型，幫助發(fā)現(xiàn)新靶點；或者基于特定靶點，加快苗頭化合物和先導(dǎo)化合物的篩選；再或?qū)σ延兴幬镏匦聶z驗，發(fā)掘它們治療新適應(yīng)癥的潛力。

今日加拿大的Deep Genomics公司宣布，該公司基于AI的藥物開發(fā)平臺從發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新治療靶點開始，全程指導(dǎo)從靶點發(fā)現(xiàn)到先導(dǎo)化合物篩選，在18個月內(nèi)完成從頭產(chǎn)生創(chuàng)新候選藥物的過程！這款由AI發(fā)現(xiàn)的候選藥物下一步將進(jìn)行支持IND申請的研究。新聞稿表明，這是業(yè)界第一款由AI發(fā)現(xiàn)的治療候選藥物（therapeutic candidate）!

Deep Genomics公司由加拿大學(xué)者Brendan Frey博士在2014年創(chuàng)建。他是一名機(jī)器學(xué)習(xí)和基因組生物學(xué)研究的專家。Deep Genomics公司的藥物發(fā)現(xiàn)平臺包含20多種機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)，其專長是分析基因突變對蛋白功能和表達(dá)的影響。人類的基因組中包含著上百萬種基因變異，然而它們與疾病的聯(lián)系卻不容易理清。Frey博士表示，AI系統(tǒng)可以“在兩個小時內(nèi)掃描20萬個致病基因突變，然后自動選擇有潛力的藥物靶點。”Deep Genomics公司沒有預(yù)設(shè)疾病領(lǐng)域，而是讓AI系統(tǒng)自己選擇應(yīng)該進(jìn)一步開發(fā)的靶點。而AI系統(tǒng)經(jīng)過對2400多種疾病和12萬多種基因突變進(jìn)行檢索，并且基于150來種標(biāo)準(zhǔn)對潛在靶點進(jìn)行分析之后，決定他們應(yīng)該進(jìn)一步研究與威爾遜?。╓ilson Disease）相關(guān)的一個基因突變。

威爾遜病是一種罕見的遺傳病，患者因為失去排出銅的能力導(dǎo)致銅在體內(nèi)過度積累，如果不接受治療，這種疾病將會致命?，F(xiàn)有的治療方法旨在防止身體從食物中吸收銅或者提高銅從尿液中的排出。然而近20年來，雖然科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)某些基因突變和威爾遜病相關(guān)，但是卻無法澄清這些基因突變的致病機(jī)制，因此無法開發(fā)出有針對性的療法來恢復(fù)身體排出銅的能力。

Deep Genomics公司的AI系統(tǒng)在這方面作出了突破。通過對基因突變的分析，它發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致ATP7B蛋白Met645Arg突變的基因變異能夠讓編碼這一蛋白的RNA在剪接時出現(xiàn)外顯子跳躍（exon skipping）。ATP7B蛋白是一種銅結(jié)合蛋白，在肝細(xì)胞中表達(dá)，對將過量的銅轉(zhuǎn)移到膽汁的過程至關(guān)重要。過去，科學(xué)家們雖然發(fā)現(xiàn)了Met645Arg突變，但是實驗表明攜帶這一突變的蛋白并沒有功能上的缺失。而AI系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，這一突變造成的外顯子跳躍可以讓ATP7B蛋白的合成提前終止，從而降低ATP7B的水平，影響銅的排出。這一發(fā)現(xiàn)為治療威爾遜病找到了一個具有明確致病機(jī)制的基因靶點。這項研究發(fā)表在bioRxiv上。

隨后，AI平臺從上千種化合物中篩選出12種先導(dǎo)化合物（lead candidates）。研究人員對這些化合物的性質(zhì)在實驗室中進(jìn)行了驗證，并且進(jìn)一步進(jìn)行了耐受性和藥代動力學(xué)實驗。最終，他們選定名為DG12P1的一種化合物進(jìn)入支持IND申請的臨床前實驗。這款候選化合物是一種寡核苷酸藥物，與渤?。˙iogen）公司獲批治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的藥物Spinraza的作用方式相似，可以通過與RNA前體結(jié)合，改變RNA的剪接過程。而AI系統(tǒng)在早期藥物發(fā)現(xiàn)過程中，在每一步都提供了指導(dǎo)，包括給出應(yīng)該合成的寡核苷酸的化學(xué)指標(biāo)。

▲Deep Genomics公司跨學(xué)科團(tuán)隊（圖片來源：Deep Genomics公司官網(wǎng)）

Deep Genomics公司40人的團(tuán)隊計劃明年底遞交IND申請。除了這一候選療法以外，該公司還在代謝疾病、眼科和神經(jīng)退行性疾病方面進(jìn)行研發(fā)工作。Frey博士說：“我們今年將推出兩款候選藥物，明年預(yù)計推出候選藥物的數(shù)目至少翻倍，后年比明年又要至少翻一倍。”

在新藥開發(fā)領(lǐng)域，一個經(jīng)常聽到的說法是那些容易的靶點——“低垂的果實“都已經(jīng)被摘完了。未來的新藥研發(fā)需要去被茂密的樹枝和樹葉阻擋的果樹高處去摘取果實。Frey博士認(rèn)為，AI將是幫助我們爬上果樹高處，摘取果實的梯子。他的預(yù)言是否會實現(xiàn)，讓我們拭目以待。

參考資料：

[1] Deep Genomics Nominates Industry’s First AI-Discovered Therapeutic Candidate. Retrieved September 25, 2019, from https://www.deepgenomics.com/updates/deep-genomics-nominates-industrys-first-ai-discovered-therapeutic-candidate/

[2] Merico et al., (2019). ATP7B Variant c.1934T>G p.Met645Arg Causes Wilson Disease by Promoting Exon 6 Skipping. BioRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/693572.

[3] Canadian star researcher Brendan Frey brandishes Deep Genomics' first AI-discovered drug. Retrieved September 25, 2019, from https://endpts.com/canadian-star-researcher-brendan-frey-brandishes-deep-genomics-first-ai-discovered-drug/

[4] Deep Genomics reveals its program: The first AI-discovered drug candidate. Retrieved September 25, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/biotech/deep-genomics-reveals-its-program-first-ai-discovered-drug-candidate