Alnylam制藥公司是RNAi療法開發(fā)領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)。近日，該公司宣布已向巴西國家衛(wèi)生監(jiān)督局（ANVISA）提交了Onpattro（patisiran）的上市許可申請（MAA），用于遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（hATTR）介導(dǎo)的淀粉樣變性伴多發(fā)性神經(jīng)病患者的治療。Onpattro已被ANVISA授予了優(yōu)先審查。Alnylam公司預(yù)計ANVISA將在2020年上半年作出審查決定。

Onpattro是Alnylam公司在巴西提交審查的第一種研究性藥物，如果獲得批準，將是Alnylam在該國銷售的第一款產(chǎn)品，同時也就是拉丁美洲批準的首款RNAi藥物。

Alnylam拉丁美洲負責人、高級副總裁Norton Oliveira表示：“我們在巴西提交Onpattro注冊申請，是我們繼續(xù)致力于將RNAi治療技術(shù)帶給全世界人民的重要一步。hATTR淀粉樣變性是一種罕見的進行性疾病，在巴西被認為是地方病，影響超過5000人。該病癥狀可以表現(xiàn)在全身，對患者有毀滅性的影響。我們期待與ANVISA密切合作，盡快將Onpattro帶給這些有需要的患者。”

此次巴西注冊申請，基于III期臨床研究APOLLO的數(shù)據(jù)。該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、全球性研究，在伴發(fā)多發(fā)性神經(jīng)病的hATTR淀粉樣變性患者中開展，旨在評估patisiran的有效性和安全性。該研究共入組了225例伴發(fā)多發(fā)性神經(jīng)病的hATTR淀粉樣變性患者，涵蓋了39個基因型。研究中，患者以2:1的比例隨機分配至patisiran（0.3mg/kg，每3周靜脈輸注一次）和安慰劑治療。研究的主要終點是治療第18個月改良的神經(jīng)病變損害評分（mNIS+7）相對基線的變化。mNIS+7是一種神經(jīng)功能缺損的綜合衡量工具，評估感覺運動能力、神經(jīng)傳導(dǎo)、反射和自主功能。次要終點包括Norfolk QOL-DN生活質(zhì)量評分以及運動強度（NIS-W）、殘疾（R-ODS）、步速（10米步行測試）、營養(yǎng)狀況（mBMI）和自主神經(jīng)癥狀（COMPASS-31）。探索性終點包括：存在基線心肌受累的患者中的心臟測量，以及皮膚活組織檢查中皮膚淀粉樣負擔和神經(jīng)纖維密度的測量。對于mNIS+7和Norfolk QOL-DN測量，較低分數(shù)意味著更好的臨床結(jié)果。

該研究結(jié)果已發(fā)表于2018年7月5日出版的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。結(jié)果顯示，patisiran取得了極佳的治療效果，達到了研究的主要終點和所有次要終點：與安慰劑相比，patisiran改善了多神經(jīng)病、生活質(zhì)量、日常生活活動能力、步行能力、營養(yǎng)狀況、自主神經(jīng)癥狀。此外，在心肌受累的患者（占研究患者總數(shù)的56%）中開展的一項心臟亞組分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，patisiran在心臟結(jié)構(gòu)和功能探索性終點方面也表現(xiàn)出顯著改善。安全性方面，patisiran治療組和安慰劑組不良事件發(fā)生率和嚴重程度均相似，patisiran治療組周圍水腫和輸液相關(guān)反應(yīng)發(fā)生率較高，但通常是輕至中度。

具體數(shù)據(jù)為：在治療的第18個月，與安慰劑組相比，patisiran治療組mNIS+7相對基線顯著下降(p＜0.00001)、生活質(zhì)量明顯改善（p＜0.00001）。與安慰劑組相比，patisiran治療組mNIS+7損傷評分和生命質(zhì)量評分的平均值和中位數(shù)變化均為負值，說明在大部分患者和總體患者中相對基線都得到了改善。此外，在所有5個次要終點方面，與安慰劑組相比，patisiran治療組均表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)意義的顯著有利差異(p＜0.001)。心臟亞組分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，patisiran與心肌病的顯著改善有關(guān)。該研究中，patisiran的總體安全性令人鼓舞。patisiran組和安慰劑組不良事件發(fā)生率相似（AEs：96.6% vs 97.4%）、嚴重不良事件發(fā)生率也相似（SAEs：36.5% vs 40.3%)。

Onpattro是一種通過靜脈注射的RNAi藥物，靶向甲狀腺素運載蛋白（TTR）。Onpattro旨在靶向并沉默特異的信使RNA（mRNA），阻斷TTR蛋白的生成，這可能有助于減少沉積并促進TTR淀粉樣蛋白在外周組織中的清除，并恢復(fù)這些組織的功能。

Onpattro于2018年8月獲美國FDA批準，成為RNAi現(xiàn)象被發(fā)現(xiàn)整整20年以來獲準上市的首款RNAi藥物，該藥用于hATTR淀粉樣變性成人患者治療多發(fā)性神經(jīng)病。此外，Onpattro在加拿大和日本也被批準用于該適應(yīng)癥，在歐盟和瑞士被批準用于hATTR淀粉樣變性成人患者治療第1階段或第2階段多發(fā)性神經(jīng)病變。

hATTR是一種進行性的、危及生命的疾病，Onpattro通過減少損害全身神經(jīng)和器官的異常蛋白質(zhì)的產(chǎn)生從而解決該病的根本病因。業(yè)界對Onpattro的商業(yè)前景也十分看好。醫(yī)藥市場調(diào)研機構(gòu)EvaluatePharma預(yù)測，Onpattro在2024年的銷售額將達到13.08億美元。

值得一提的是，去年8月，來自美國生物制藥公司Ionis的一款反義RNA藥物Tegsedi（inotersen）獲得FDA批準，用于hATTR淀粉樣變性成人患者治療第1階段或第2階段多發(fā)性神經(jīng)病變。此次批準，使Tegsedi成為全球首個獲批治療hATTR的藥物。

原文出處：Alnylam Announces Filing for Marketing Authorization of ONPATTRO® (patisiran) in Brazil for the Treatment of Hereditary ATTR Amyloidosis with Polyneuropathy