靶向RNA療法！輝瑞、Akcea達(dá)成15億美元合作

Ionis Pharmaceuticals旗下的子公司Akcea Therapeutics宣布與輝瑞（Pfizer）就其用于治療特定心血管和代謝疾病的在研反義寡核苷酸藥物AKCEA-ANGPTL3-LRx，達(dá)成了一項(xiàng)全球獨(dú)家專(zhuān)利許可協(xié)議。

此前的研究結(jié)果顯示，血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）的功能喪失突變體與低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和甘油三酯（triglycerides，TG）下降相關(guān)，并可增加胰島素敏感性，因而有潛力降低糖尿病和心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

▲ANGPTL3反義寡核苷酸能抑制ANGPTL3的生成（圖片來(lái)源：CTR）

Ionis研發(fā)的配體共軛反義技術(shù)（ligand conjugated antisense，LICA），可以把N-乙酰半乳糖胺復(fù)合體（GalNAc3）與靶向編碼ANGPTL3的mRNA的反義寡核苷酸結(jié)合，形成共軛復(fù)合體AKCEA-ANGPTL3-LRx。這一修飾可以將反義寡核苷酸藥物靶向遞送到肝細(xì)胞中，從而提高其肝臟效力10倍以上。

1/2期試驗(yàn)結(jié)果展示了AKCEA-ANGPTL3-LRx能降低血漿ANGPTL3水平達(dá)83%，顯著降低TGs(-66%)，apoC-III(-68%)，LDL-C（-35%），總膽固醇（-36%），HDL-C（-25%）和非HDL-C（-40%）。此外，AKCEA-ANGPTL3-LRx也展示了良好的耐受性和安全性。AKCEA-ANGPTL3-LRx目前正在治療2型糖尿病、高甘油三酯血癥和非酒精性脂肪肝疾?。∟AFLD）患者的2期研究中接受評(píng)估。AKCEA-ANGPTL3-LRx有潛力成為一種降低致動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白的獨(dú)特藥物，對(duì)于LDL-C控制不佳、TG升高和可能為脂肪肝或非酒精性脂肪肝的患者，AKCEA-ANGPTL3-LRx是一個(gè)理想之選。

依據(jù)協(xié)議條款，Akcea和Ionis將獲得2.5億美元的預(yù)付款，并有權(quán)獲得最高可達(dá)13億美元的研發(fā)、監(jiān)管、銷(xiāo)售里程碑付款。輝瑞將負(fù)責(zé)繼續(xù)開(kāi)發(fā)AKCEA-ANGPTL3-LRx。

以基因編輯療法“攻克”血友病！諾和諾德聯(lián)手bluebird bio

bluebird bio公司和諾和諾德（Novo Nordisk）公司聯(lián)合宣布，雙方達(dá)成一項(xiàng)為期3年的研究協(xié)議，將聯(lián)合開(kāi)發(fā)下一代體內(nèi)基因組編輯療法，治療嚴(yán)重遺傳性疾病。該合作的重點(diǎn)在于為A型血友病患者開(kāi)發(fā)出替代注射凝血因子的新型療法，并希望達(dá)成“一次治療，終生獲益”的目標(biāo)。

bluebird bio公司的MegaTAL（歸巢內(nèi)切核酸酶）是一種單鏈融合酶，它將能夠自然切割DNA的歸巢核酸內(nèi)切酶（HEs）與轉(zhuǎn)錄激活子樣效應(yīng)子（transcription activator-like，TAL）的DNA結(jié)合域融合在一起。TAL是一種可識(shí)別特定的DNA序列，易于工程化的蛋白。這種蛋白融合結(jié)構(gòu)可以生成具有高度特異性、緊湊的核酸酶，并與目前所有的病毒和非病毒載體遞送方法兼容。

圖片來(lái)源：bluebird bio 官網(wǎng)

根據(jù)協(xié)議，bluebird bio公司將其MegaTAL基因編輯技術(shù)與諾和諾德在血友病治療方面的專(zhuān)業(yè)知識(shí)相結(jié)合，希望可以為血友病患者開(kāi)發(fā)出具有高度特異性的治療方法。其研發(fā)的重點(diǎn)將首先集中在糾正A型血友病的凝血因子VIII的缺失，以及探索其它潛在治療靶點(diǎn)。

蕁麻疹繞道走！諾華新藥臨床結(jié)果積極

諾華（Novartis）公司宣布，該公司開(kāi)發(fā)的抗IgE人源化單克隆抗體ligelizumab（QGE031），在治療H1-抗組胺藥控制不佳的慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）患者的2b期試驗(yàn)中，與該公司另一款藥物Xolair（omalizumab）相比，顯示出更好的療效，ligelizumab使更多患者的疾病癥狀得到完全緩解。

Ligelizumab是一種作用于IgE（免疫球蛋白E）抗體的單克隆抗體，現(xiàn)處于治療H1-抗組胺藥控制不佳的CSU患者的臨床開(kāi)發(fā)階段。Xolair是目前推薦用于治療抗組胺藥控制不佳的CSU患者的唯一療法。

▲Ligelizumab在臨床試驗(yàn)中使患者達(dá)到完全緩解的比例高于Xolair（omalizumab）（圖片來(lái)源：諾華官網(wǎng)）

在隨機(jī)、雙盲、含活性對(duì)照的2b期臨床試驗(yàn)中，382名H1-抗組胺藥物控制不佳的CSU患者隨機(jī)接受三種不同劑量的ligelizumab或Xolair的治療。該試驗(yàn)的中期數(shù)據(jù)顯示，在治療的第12周，接受ligelizumab治療的患者中分別有30%（劑量為24 mg）、44%（劑量為72 mg）和40%（劑量為240 mg）患者的疾病癥狀得到了完全緩解。而在Xolair治療組中，這一數(shù)值為26%。

拯救聽(tīng)力！創(chuàng)新再生療法喜獲FDA快速通道資格

處于臨床階段的生物技術(shù)公司Frequency Therapeutics宣布，其旨在促進(jìn)聽(tīng)力恢復(fù)的研究性候選藥物FX-322，被FDA授予了快速通道資格，并在治療感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失（sensorineural hearing loss，SNHL）的2a期實(shí)驗(yàn)中，實(shí)現(xiàn)首例患者給藥。

小分子藥物混合物FX-322，旨在通過(guò)祖細(xì)胞活化（progenitor cell activation，PCA），促進(jìn)毛細(xì)胞的生長(zhǎng)，最終達(dá)到逆轉(zhuǎn)生物學(xué)缺陷并恢復(fù)組織健康的目標(biāo)。FX-322的給藥方式是通過(guò)針穿過(guò)耳膜，進(jìn)行10到15分鐘的手術(shù)，類(lèi)似于耳鼻喉科專(zhuān)家在門(mén)診進(jìn)行的常規(guī)手術(shù)。FX-322在室溫下是液體，但在體溫下變成凝膠，其配方允許化合物的活性成分在整個(gè)內(nèi)耳中擴(kuò)散。

▲Frequency的技術(shù)方法（圖片來(lái)源：SEC）

已完成的1/2期實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，F(xiàn)X-322對(duì)聽(tīng)力功能，比如單詞識(shí)別、聲音的清晰度等，有統(tǒng)計(jì)顯著和具有臨床意義的改善。正在進(jìn)行2a期試驗(yàn)將招募約96名SNHL患者，進(jìn)行每周1次，共4次注射治療。試驗(yàn)的主要療效終點(diǎn)是單詞識(shí)別（WR）、噪聲中的單詞識(shí)別（WIN）和標(biāo)準(zhǔn)純音測(cè)聽(tīng)，探索性療效終點(diǎn)是擴(kuò)展的高頻純音測(cè)聽(tīng)、耳鳴功能指數(shù)（TFI）和成人聽(tīng)力障礙清單（HHIA）。預(yù)計(jì)在2020年下半年會(huì)有頂線數(shù)據(jù)。

發(fā)力C5補(bǔ)體抑制劑！優(yōu)時(shí)比21億美元收購(gòu)Ra Pharma

優(yōu)時(shí)比（UCB）公司宣布收購(gòu)Ra Pharmaceuticals公司，獲得其專(zhuān)有的大環(huán)肽合成技術(shù)平臺(tái)ExtremeDiversity，擴(kuò)展長(zhǎng)期創(chuàng)新能力。根據(jù)協(xié)議，雙方將推進(jìn)C5補(bǔ)體抑制劑zilucoplan在治療重癥肌無(wú)力（gMG）等罕見(jiàn)疾病方面的開(kāi)發(fā)，增強(qiáng)優(yōu)時(shí)比的研發(fā)管線。

Ra Pharma是一家處于臨床階段的生物醫(yī)藥公司，專(zhuān)注于發(fā)現(xiàn)并開(kāi)發(fā)靶向補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)中關(guān)鍵組分的多肽和小分子療法。其專(zhuān)有的肽化學(xué)平臺(tái)ExtremeDiversity是一個(gè)用于篩選潛在候選藥物的大型多樣化肽庫(kù)，可開(kāi)發(fā)出用于治療因補(bǔ)體系統(tǒng)過(guò)度或不受控制的激活而引起的嚴(yán)重疾病。ExtremeDiversity平臺(tái)可以將抗體的特異性和多樣性與小分子的高親和力藥理特性結(jié)合起來(lái)，合成大環(huán)肽。

Ra Pharma的zilucoplan是一種利用ExtremeDiversity平臺(tái)開(kāi)發(fā)的新型大環(huán)肽類(lèi)C5補(bǔ)體抑制劑，它能以亞納摩爾親和力結(jié)合補(bǔ)體C5，并在替代通路、經(jīng)典通路或凝集素通路激活時(shí)，變構(gòu)抑制C5裂解為C5a和C5b，且阻斷膜攻擊復(fù)合體（MAC）的組裝。目前，zilucoplan正被開(kāi)發(fā)用于治療全身型重癥肌無(wú)力以及其他基于補(bǔ)體介導(dǎo)的罕見(jiàn)疾病。此前，美國(guó)FDA已授予zilucoplan治療重癥肌無(wú)力的孤兒藥資格。除此之外，Ra Pharma公司還在開(kāi)發(fā)zilucoplan和zilucoplan（XR）緩釋片，用于治療免疫介導(dǎo)的壞死性肌?。↖MNM）、肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）和其他高度未滿足需求的補(bǔ)體介導(dǎo)性疾病。

大降肺功能下降速度！勃林格殷格翰創(chuàng)新療法獲FDA突破性療法認(rèn)定

勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司宣布，美國(guó)FDA授予其小分子酪氨酸激酶抑制劑Ofev（nintedanib）突破性療法認(rèn)定，用于治療慢性進(jìn)行性纖維化間質(zhì)性肺?。↖LD）患者。2014年，Ofev已經(jīng)獲得治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）的突破性療法認(rèn)定，并已批準(zhǔn)上市。目前，勃林格殷格翰已經(jīng)向監(jiān)管機(jī)構(gòu)遞交了該項(xiàng)新療法的監(jiān)管申請(qǐng)。

Ofev是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，可同時(shí)阻斷3種生長(zhǎng)因子受體，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體、血小板源性生長(zhǎng)因子受體，以及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體，有效抑制纖維化過(guò)程中的信號(hào)通路。今年9月，Ofev還在美國(guó)獲批用于延緩系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)間質(zhì)性肺?。⊿Sc-ILD）成人患者的肺功能下降，這是治療這一罕見(jiàn)肺部疾病的首款獲批療法。

圖片來(lái)源：勃林格殷格翰官網(wǎng)

這一認(rèn)定是基于一項(xiàng)名為INBUILD的隨機(jī)、雙盲、含安慰劑對(duì)照組的3期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)旨在評(píng)估Ofev在治療進(jìn)行性纖維化間質(zhì)性肺病患者中的安全性、耐受性和療效。試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在第52周，通過(guò)患者用力肺活量（FVC）的評(píng)估，Ofev的治療使患者的肺功能下降幅度減少了57%，達(dá)到試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。此外，值得一提的是，Ofev在試驗(yàn)中延緩了多種進(jìn)行性纖維化間質(zhì)性肺病患者的疾病進(jìn)展速度。該試驗(yàn)的數(shù)據(jù)已經(jīng)發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上。

急性治療偏頭痛重大創(chuàng)新！禮來(lái)5-HT1F受體激動(dòng)劑獲批上市

禮來(lái)（Lilly）公司宣布，美國(guó)FDA批準(zhǔn)該公司開(kāi)發(fā)的Reyvow（lasmiditan）片劑上市，作為急性療法治療有先兆或無(wú)先兆成年偏頭痛患者。Reyvow具有獨(dú)特的作用機(jī)制，是FDA批準(zhǔn)的首款也是唯一款血清素（5-HT）1F受體激動(dòng)劑。新聞稿指出，這是20多年來(lái)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)急性治療偏頭痛的第一種新藥物類(lèi)型。

Reyvow是一種創(chuàng)新口服5-HT1F受體激動(dòng)劑。它能夠與5-HT1F受體以高親和力相結(jié)合。Reyvow（lasmiditan）是獲得FDA批準(zhǔn)的首款“地坦”（ditans）類(lèi)藥物。目前常見(jiàn)的偏頭痛急性療法為曲坦類(lèi)（triptans）藥物，這些藥物是5-HT1B/1D受體激動(dòng)劑，雖然它們?cè)诰徑馄^痛方面有著顯著的療效，然而激活5-HT1B受體亞型能夠產(chǎn)生血管收縮效應(yīng)，帶來(lái)其它副作用。Reyvow不會(huì)激活5-HT1B受體，因此不會(huì)產(chǎn)生血管收縮效應(yīng)。對(duì)于患有心血管疾病或處于心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)中的偏頭痛患者來(lái)說(shuō)更為安全。

Reyvow的療效在兩項(xiàng)隨機(jī)雙盲，含安慰劑對(duì)照的3期臨床試驗(yàn)（SAMURAI和SPARTAN）中得到驗(yàn)證。3177名有偏頭痛歷史的患者參加了這兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果表明，Reyvow組與安慰劑組相比，在服藥2個(gè)小時(shí)后患者頭痛完全消失的比例顯著提高，Reyvow同時(shí)顯著消除其它最困擾患者的偏頭痛癥狀（惡心和聲光敏感）。值得一提的是，在對(duì)曲坦類(lèi)藥物反應(yīng)不足的患者亞群中，Reyvow也能夠產(chǎn)生良好的效果。

類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎迎來(lái)“噩耗”！吉利德JAK1抑制劑展現(xiàn)長(zhǎng)期療效

吉利德科學(xué)（Gilead Sciences）和Galapagos公司宣布，雙方共同開(kāi)發(fā)的口服JAK1抑制劑filgotinib，在治療中重度類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）患者的兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中獲得的52周試驗(yàn)結(jié)果，支持filgotinib在此前公布的12周和24周數(shù)據(jù)中表現(xiàn)出的療效、安全性和耐受性。今年3月，雙方已經(jīng)公布了這兩項(xiàng)試驗(yàn)在12周和24周的數(shù)據(jù)，并表示filgotinib達(dá)到試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。這些數(shù)據(jù)支持雙方在年底之前向FDA遞交新藥申請(qǐng)。兩項(xiàng)試驗(yàn)的52周數(shù)據(jù)將在未來(lái)的醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布。

▲Filgotinib研發(fā)管線（圖片來(lái)源：吉利德科學(xué)官網(wǎng)）

此次公布的兩項(xiàng)3期試驗(yàn)完整數(shù)據(jù)是filgotinib在治療不同類(lèi)型的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者群體的試驗(yàn)結(jié)果。在FINCH 1試驗(yàn)中，共有1759名曾接受過(guò)MTX治療，但反應(yīng)不佳的患者參與。此前公布的結(jié)果顯示，治療12周后，接受filgotinib治療的患者中達(dá)到ACR20（美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)療法評(píng)估指標(biāo)之一）的患者比例顯著高于安慰劑組，達(dá)到了試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。

在另一個(gè)為期52周的FINCH 3試驗(yàn)中，filgotinib作為單藥療法，或與MTX聯(lián)用，治療從未接受過(guò)MTX治療的患者。此前公布的結(jié)果顯示，治療24周后，與MTX相比，filgotinib與MTX構(gòu)成的組合療法，顯著提高達(dá)到ACR20的患者比例，達(dá)到了試驗(yàn)