在葡萄牙首都里斯本的國(guó)家考古博物館里，存放著一具古埃及中年男性的木乃伊。前不久，科學(xué)家對(duì)這具尸體研究后發(fā)現(xiàn)，其骨盆和腰椎之間有許多高密度的圓形腫瘤，這是前列腺癌的典型表現(xiàn)。而且，他的前列腺癌已經(jīng)擴(kuò)散，遍及全身多處骨骼。

從古埃及到現(xiàn)在，2000多年過去了。如今，前列腺癌已經(jīng)是男性最常見的癌癥之一，每9名男性中，就有1人會(huì)在一生中罹患前列腺癌。不過據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)的權(quán)威報(bào)告統(tǒng)計(jì)，與1993年相比，前列腺癌患者在2014年的死亡率銳減51%。這反映了前列腺癌診療在過去幾十年里的巨大進(jìn)步。在今天的這篇文章中，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)也將與各位讀者一道，重溫人類的前列腺癌對(duì)抗史。

圖片來源：123RF

從首例前列腺癌到兩個(gè)諾獎(jiǎng)

現(xiàn)在的人們很難想象，前列腺癌在1853年被首次確診時(shí)，竟被認(rèn)為是“一種非常罕見的疾病”。在接下來的近一個(gè)世紀(jì)里，科學(xué)家和醫(yī)生們?nèi)〉玫倪M(jìn)展也極為有限。上世紀(jì)40年代，前列腺癌是死亡的代名詞，確診后，患者的生存期僅有1-2年。

轉(zhuǎn)機(jī)出現(xiàn)在1941年。這一年，美國(guó)芝加哥大學(xué)的查爾斯·哈金斯（Charles Huggins）教授與合作伙伴們發(fā)表了多篇論文，揭示了激素與前列腺之間的關(guān)系。理論上講，前列腺的生長(zhǎng)與發(fā)育依賴于雄激素的作用。因此前列腺癌可能也和雄激素有所關(guān)聯(lián)。換而言之，如果能抑制雄激素的功能，或許就能抑制前列腺癌的生長(zhǎng)。

▲查爾斯·哈金斯教授（圖片來源：Nobel Foundation archive）

而在哈金斯教授的這一系列研究中，科學(xué)家們確認(rèn)了雄激素與雌激素會(huì)展開競(jìng)爭(zhēng)，相互抑制。與他們先前所設(shè)想的一樣，通過給患者注射雌激素，能夠有效地延緩前列腺癌的病情進(jìn)展。此外，他們還發(fā)現(xiàn)通過手術(shù)切除睪丸，也能取得類似的效果。因此，這種通過降低雄激素水平來治療腫瘤的做法，也被稱作是“去勢(shì)治療”。

不少科學(xué)家認(rèn)為，這是人類首次通過使用某種化學(xué)物質(zhì)來成功控制前列腺癌的病情。由于發(fā)現(xiàn)了這種激素療法，哈金斯教授也斬獲了1966年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

哈金斯教授的重大發(fā)現(xiàn)揭開了前列腺癌內(nèi)分泌療法的帷幕。在此后幾十年里，科學(xué)突破層出不窮，多種抑制雄激素的藥物也相繼出現(xiàn)。其中一個(gè)重要的推動(dòng)來自于安德魯·薩利（Andrew Schally）教授團(tuán)隊(duì)。他們的研究表明，一種叫黃體生成素釋放激素（LHRH）的下丘腦激素，可以通過一系列生化通路，最終促進(jìn)睪酮的生成，而睪酮正是一種主要的雄激素?；谶@個(gè)發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家們開發(fā)出了一種叫做LHRH類似物的藥物。在患者體內(nèi)，高水平的LHRH類似物能夠抑制睪酮的生成，同樣起到治療效果。由于發(fā)現(xiàn)LHRH，薩利教授也與另外兩名科學(xué)家一道，分享了1977年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

▲安德魯·薩利教授（圖片來源：Nobelprize.org）

激素療法不斷突破瓶頸

然而道高一尺，魔高一丈。隨著時(shí)間推移，人們逐漸發(fā)現(xiàn)在去勢(shì)治療后，癌細(xì)胞會(huì)逐漸適應(yīng)這種低激素水平的環(huán)境，繼續(xù)生長(zhǎng)。此時(shí)，疾病也進(jìn)展成為了“去勢(shì)抵抗性前列腺癌”（CRPC）。因?yàn)榍傲邢侔┎〕梯^長(zhǎng)，這幾乎是所有前列腺癌后期一個(gè)不可避免的階段，患者的中位生存期也只有1到2年。

去勢(shì)抵抗性前列腺癌的存在一度讓抑制雄激素的內(nèi)分泌療法陷入瓶頸，治療僅依賴于化療和放療等極其有限的手段。直到新世紀(jì)，相關(guān)治療領(lǐng)域才終于又迎來了新的突破。

其中的突破之一是“抗雄激素療法”。與先前的療法不同，這類療法直接作用于雄激素受體，抑制雄激素與其結(jié)合，做得更為徹底。事實(shí)上，早在1989年，第一代抗雄激素療法flutamide就已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。然而早期抗雄激素與雄激素受體的親和力并不高，因此限制了這類療法的應(yīng)用。

2012年，由Medivation（后被輝瑞收購(gòu)）與安斯泰來（Astellas）共同開發(fā)的Xtandi（enzalutamide）獲批上市。作為新一代抗雄激素療法，它既能抑制雄激素與其受體結(jié)合，還能抑制雄激素受體進(jìn)入細(xì)胞核，阻止它啟動(dòng)下游的生化通路。在罹患去勢(shì)抵抗性前列腺癌，且病情已發(fā)生轉(zhuǎn)移，化療都無能為力的患者中，倘若接受了Xtandi的治療，有一半的患者能活過18.4個(gè)月。這一數(shù)字比安慰劑對(duì)照組多出了近5個(gè)月。

▲Xtandi作用機(jī)理（圖片來源：參考資料[9]）

2018年和2019年，楊森（Janssen）的Erleada（apalutamide）與拜耳（Bayer）的Nubeqa（darolutamide）也先后獲FDA批準(zhǔn)上市，加入到了治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌的大軍中。

值得一提的是，就在今年9月，Erleada還獲批治療去勢(shì)敏感性的前列腺癌，進(jìn)一步擴(kuò)大了能夠造福的人群。在臨床試驗(yàn)中，它顯著延長(zhǎng)了患者的總生存期，并將死亡風(fēng)險(xiǎn)減少了33%。而Xtandi在治療激素敏感性前列腺癌的臨床實(shí)驗(yàn)中，同樣達(dá)到了延長(zhǎng)總生存期的終點(diǎn)，有望在今年年底前獲批。

目前，中國(guó)也已有3家藥企的二代抗雄激素藥進(jìn)入3期臨床試驗(yàn)，包括恒瑞醫(yī)藥的SHR3680、開拓藥業(yè)的普克魯胺和海思科的HC-1119。

▲抑制雄激素信號(hào)通路的藥物機(jī)制（圖片來源：參考資料[10]）

在二代抗雄激素之外，還有2011年獲FDA批準(zhǔn)的Zytiga（abiraterone）這種新的激素療法。它雖然也能抑制雄激素，但原理并非提供相對(duì)抗的激素，也不是直接對(duì)抗其受體。相反，它靶向的是雄激素合成途徑中的一個(gè)關(guān)鍵酶CYP17。

作為一種高效、選擇性、不可逆的CYP17酶抑制劑，Zytiga能夠阻斷睪丸、腎上腺組織、前列腺癌組織中雄激素的合成，最大程度地降低體內(nèi)雄激素水平。在一項(xiàng)有1195名患者參與的大型3期臨床試驗(yàn)中，它的療效也得到了確認(rèn)。

“武器庫(kù)”擴(kuò)容：治療方法多元化

激素療法雖然不斷獲得突破，但是始終依靠抑制雄激素受體信號(hào)通路來遏制癌細(xì)胞的增殖。然而癌細(xì)胞最終會(huì)通過各種方式對(duì)激素療法產(chǎn)生抗性。因此，研究人員也在開發(fā)多種不基于雄激素信號(hào)通路的創(chuàng)新療法，為抗擊前列腺癌的武器庫(kù)中添加多元化的武器。

其中一種創(chuàng)新療法是全球首款“治療型”的腫瘤疫苗Provenge（sipuleucel-T）。作為一種個(gè)體化療法，它會(huì)從患者的血液中分離出樹突狀細(xì)胞（一種抗體呈遞細(xì)胞），并和一種特殊的融合蛋白共同培養(yǎng)。這種融合蛋白分為兩部分，一種是前列腺酸性磷酸酶（PAP），這也正是前列腺癌細(xì)胞上的主要抗原；另一種則是免疫信號(hào)因子，促進(jìn)這些抗體呈遞細(xì)胞變得成熟。隨后，這些經(jīng)過處理，能夠有效識(shí)別前列腺癌抗原的細(xì)胞又會(huì)被輸回患者體內(nèi)，并激活免疫T細(xì)胞，讓其找到并殺傷表達(dá)PAP的癌細(xì)胞。3期臨床試驗(yàn)結(jié)果也確認(rèn)，它能夠顯著提高患者的中位生存期。

令人欣喜的是，最近一項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些被腫瘤疫苗所激活的免疫細(xì)胞還具有長(zhǎng)期記憶力，有望發(fā)揮長(zhǎng)期的治療效果。

▲腫瘤疫苗Provenge作用機(jī)理（圖片來源：參考資料[11]）

除此之外，默沙東的明星免疫療法Keytruda（pembrolizumab）也在早期的臨床試驗(yàn)中取得了積極的結(jié)果，并已增加三項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)。將來，它也有望為前列腺癌患者帶來福音。

除了上述的免疫療法，根據(jù)癌癥的分子特征而開發(fā)的靶向療法也已成為癌癥治療的最新趨勢(shì)。在前列腺癌方面，最新的突破來自PARP抑制劑的應(yīng)用。例如，今年八月，默沙東（MSD）和阿斯利康（AstraZeneca）宣布，Lynparza（olaparib）在治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗前列腺癌（mCRPC）男性患者的3 期臨床試驗(yàn)中取得積極結(jié)果，這些患者攜帶同源重組修復(fù)基因突變 (HRRm) 且既往接受激素抗癌治療（如enzalutamide和阿比特龍）后疾病進(jìn)展。

未來的方向：預(yù)防與新療法將構(gòu)建強(qiáng)有力的防線

在前列腺癌療法取得一系列突破的同時(shí)，前列腺癌的診斷也取得了重要的突破。目前，一種叫做前列腺特異抗原（PSA）的蛋白質(zhì)已經(jīng)過了幾十年的驗(yàn)證，能用于前列腺癌的早期篩查、輔助診斷、治療監(jiān)測(cè)、以及指導(dǎo)預(yù)后。最近，《柳葉刀》一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)13年的隨訪結(jié)果顯示，在 55-69 歲男性中，PSA 篩查使前列腺癌死亡率下降了21%，而且與隨訪 9 年和11年的結(jié)果相比，這種獲益呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。這也印證了早期篩查對(duì)前列腺癌的重要性。

當(dāng)前，雖然前列腺癌的發(fā)病率依舊高居不下，但這在一定程度上也反映了診斷篩查技術(shù)的進(jìn)步。在一系列可用的療法下，患者的疾病已能得到很好的控制與治療。確診前列腺癌，也不再等于會(huì)在短期內(nèi)離開人世。

在這些進(jìn)步面前，科學(xué)家們也沒有停下研發(fā)的步伐，無論在患者早篩還是創(chuàng)新療法開發(fā)方面都取得了積極進(jìn)展。例如，近日Bio-Techne公司基于外泌體的液體活檢測(cè)試獲得美國(guó)FDA授予的突破性醫(yī)療器械認(rèn)定。它可以讓前列腺癌患者無需接受侵襲性組織活檢，就可以判斷前列腺癌的類型。

在創(chuàng)新療法的開發(fā)方面，楊森公司近日宣布，PARP抑制劑尼拉帕利獲得FDA的突破性療法認(rèn)定，治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者。今年5月，藥明康德合作伙伴Arvinas宣布其領(lǐng)先的PROTAC蛋白降解療法ARV-110斬獲美國(guó)FDA授予的快速通道資格。ARV-110可以直接降解雄激素受體，它可以對(duì)雄激素受體過度表達(dá)或產(chǎn)生突變的癌癥患者產(chǎn)生療效，從而造福那些對(duì)第二代激素療法缺乏響應(yīng)的mCRPC患者。目前這款療法已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，初步數(shù)據(jù)有望在今年晚些時(shí)候公布。

隨著早期篩查技術(shù)和創(chuàng)新療法的不斷涌現(xiàn)，人類能否早日消滅前列腺癌這個(gè)困擾男性數(shù)千年的殺手？讓我們拭目以待吧！

參考資料:

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[7] 喜訊！蛋白降解療法獲FDA快速通道資格，治療前列腺癌May 30, 2019, from https://mp.weixin.qq.com/s/M56Mj-2IAifD4J7ACLIGMA

[8] PARP抑制劑奧拉帕利治療前列腺癌達(dá)到3期臨床主要終點(diǎn) Aug 8,2019, from https://med.sina.com/article_detail_103_2_69707.html

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[11] FDA approves country's first cancer treatment vaccine.Retrieved October 12, 2019, from https://www.newsrecord.org/fda-approves-country-s-first-cancer-treatment-vaccine/article_aa95ab61-c05f-537c-ac3f-1e07bce241c0.html