對抗癌藥PARP抑制劑來說，2011年是非常糟糕的一年。由于賽諾菲的iniparib在三陰性乳腺癌的III期臨床試驗中失敗，以及阿斯利康的olaparib在卵巢癌臨床試驗中受挫，業(yè)界大大降低了對研發(fā)PARP抑制劑的投入和興趣。不過，隨著藥物研發(fā)者們意識到iniparib并不是一種真正的PARP抑制劑，并采取了更謹慎的臨床試驗策略，這類藥物再次卷土重來。

在過去的5年里，F(xiàn)DA共批準了來自阿斯利康、Clovis、GSK以及輝瑞等公司的4 款PARP抑制劑上市，包括olaparib、rucaparib、niraparib以及talazoparib ，這類藥物最顯著的是用于治療攜帶BRCA突變的卵巢癌和乳腺癌患者。

PARP全稱為poly-ADP-ribose polymerase，即多聚ADP核糖聚合酶，參與了包括DNA修復、基因組穩(wěn)定性等在內(nèi)的一系列細胞過程；該蛋白家族由17個成員組成，包括PARP1、PARP2等。業(yè)界研發(fā)PARP抑制劑最初是希望通過阻斷高度突變的癌細胞中的DNA損傷修復，從而導致“毒性損傷”的積累來發(fā)揮抗癌作用。由于健康細胞內(nèi)存在多條修復DNA的信號通路，因此僅抑制PARP對其毒性不會太大；但對于某些腫瘤細胞，由于BRCA等特定基因突變會破壞其它DNA修復通路，因此會對PARP抑制劑格外敏感，這也是攜帶BRCA突變的卵巢癌和乳腺癌患者更容易獲益于PARP抑制劑的原因（正常細胞中，BRCA編碼的蛋白質(zhì)通過同源重組通路參與DNA損傷修復；而在BRCA突變的細胞中，這種修復機制就失效了）。

那么，PARP抑制劑的抗癌作用是否只能局限于攜帶BRCA突變的卵巢癌和乳腺癌患者呢？越來越多的研究證實“并非如此”。不斷發(fā)表的成果和臨床數(shù)據(jù)表明，這類藥物可能會有更廣泛的用途。

9月28日，GSK在ESMO會議上公布了一項代號為PRIMA的III試驗的結果，該試驗在新確診的、響應含鉑化療的晚期卵巢癌患者中測試了niraparib。分析結果顯示，在DNA修復同源重組缺陷患者中，與安慰劑組的10.4個月相比，niraparib治療組的中位無進展生存期為21.9個月；而在DNA修復同源重組正常的患者中，niraparib治療組的中位無進展生存期也得到了改善，具體為8.1個月，安慰劑組的對應數(shù)據(jù)為5.4個月。

圖片來源：NEJM

以上數(shù)據(jù)也在同一天發(fā)表在了頂級醫(yī)學期刊NEJM雜志上[1]。論文作者指出，來自同源重組正常的患者群體的研究結果支持了一種假設，即，除了阻斷DNA損傷修復，niraparib還具有可用于抗癌的其它不同機制。他們推測，PARP可能還參與調(diào)節(jié)了基因轉(zhuǎn)錄、核糖體生物發(fā)生和免疫激活。

圖片來源：默沙東

不過值得一提的是，在阿斯利康和默沙東于ESCO上公布的“olaparib聯(lián)合bevacizumab治療新確診的、響應含鉑化療的晚期卵巢癌患者”的III期試驗PAOLO-1的結果中，同源重組正常的患者在接受治療后，與安慰劑組相比，無進展生存期無統(tǒng)計學差異。

GSK腫瘤學負責人Axel Hoos認為，在同源重組正常的患者中，不同PARP抑制劑的響應差異可能與臨床試驗設計不同有關，也可能與藥物特性有關。與其它PARP抑制劑相比，niraparib可能能夠更好地穿透腫瘤。

除了GSK最新發(fā)布的臨床數(shù)據(jù)揭示PARP抑制劑有望用于治療同源重組正常的卵巢癌患者外，不斷有研究表明，PARP抑制劑還可能在卵巢癌和乳腺癌之外發(fā)揮抗癌作用。

圖片來源：PNAS

舉例來說，今年7月發(fā)表在Nature上的1篇論文證實，PARP抑制劑聯(lián)合NK細胞療法有望用于治療白血病[2]；而10月7日剛剛發(fā)表在PNAS上[3]的一項研究則顯示，將PARP抑制劑與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)抑制劑聯(lián)合使用能夠?qū)Ψ切〖毎伟┠[瘤產(chǎn)生雙重打擊，這類腫瘤通常與BRCA基因突變無關。

DNMT抑制劑5-azacytidine聯(lián)合PARP抑制劑talazoparib在非小細胞肺癌模型中產(chǎn)生了協(xié)同細胞毒性（圖片來源：PNAS）

據(jù)相關報道介紹，DNMT抑制劑（這類藥物目前已被批準上市，用于治療骨髓增生異常綜合征和白血?。诎┘毎幸l(fā)一種模擬BRCA突變的效應，從而使癌細胞響應PARP抑制劑的致死效應。領導該研究的Feyruz V. Rassool博士認為，這一發(fā)現(xiàn)可能會擴大PARP抑制劑的使用范圍，使其不再局限于目前治療的少數(shù)遺傳性癌癥。

目前，Rassool博士團隊正計劃開展相關的臨床試驗，以測試“PARP抑制劑+DNMT抑制劑”聯(lián)合療法在非小細胞肺癌患者中的療效。此外，據(jù)悉，該研究團隊3年前已證實，PARP抑制劑聯(lián)合DNMT抑制劑可破壞急性髓系白血病（AML）中的癌細胞[4]，他們現(xiàn)在正在AML患者中測試這一療法，且早期結果顯示，這一藥物組合耐受性良好。

總結來說，目前，藥物開發(fā)者們正在努力將PARP抑制劑（作為單一療法或聯(lián)合治療）的使用擴大到更廣泛的癌癥患者群體。

也許正如Hoos在Nature的一篇最新報道中所說，過去10年里，PD-1阻斷抗體類藥物吸引了太多“醫(yī)藥人”的目光和精力，在某種程度上，這也是PARP類藥物被低估的原因之一?，F(xiàn)在，人們已經(jīng)開始意識到，PARP抑制劑的價值遠不止已看到的，這類藥物還能提供更多的治療益處。

究竟PARP抑制劑能否發(fā)展成像PD-1抗體一樣可治療十多種癌癥的“神藥”，一起期待吧！

小結

藥物：PARP抑制劑

雜志：NEJM、PNAS、Nature等

要點：

1）在過去的5年里，F(xiàn)DA共批準了4 款PARP抑制劑上市 ，這類藥物最顯著的是用于治療攜帶BRCA突變的卵巢癌和乳腺癌患者，然而，不斷發(fā)表的研究成果和臨床數(shù)據(jù)顯示，這類藥物可能會有更廣泛的用途；

2）最新發(fā)布在NEJM上的一項III試驗結果表明，PARP抑制劑有望用于治療同源重組正常的晚期卵巢癌患者；

3）最新發(fā)表在PNAS上的一項研究證實，將PARP抑制劑與DNMT抑制劑聯(lián)合使用能夠?qū)Ψ切〖毎伟┠[瘤產(chǎn)生雙重打擊；

4）有觀點稱，過去10年里，PD-1阻斷抗體類藥物吸引了太多“醫(yī)藥人”的目光和精力，在某種程度上，這也是PARP類藥物被低估的原因之一。現(xiàn)在，人們已經(jīng)開始意識到，PARP抑制劑的價值遠不止已看到的，這類藥物還能提供更多的治療益處。

相關論文：

[1]Antonio González-Martín et al. Niraparibin Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. NEJM(2019).

[2] Anna M. Paczulla et al. Absence of NKG2D ligands defines leukaemia stem cells and mediates their immune evasion.Nature(2019).

[3] Rachel Abbotts et al. DNA methyltransferase inhibitors induce a BRCAness phenotype that sensitizes NSCLC to PARP inhibitor and ionizing radiation. PNAS(2019).

[4] Nidal E. Muvarak et al. Enhancing the Cytotoxic Effects of PARP Inhibitors with DNA Demethylating Agents – A Potential Therapy for Cancer. Cancer Cell(2016).

參考資料：

1# PARP inhibitor pick-me-up（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

2# LYNPARZA® (olaparib) Phase 3 PAOLA-1 Trial Significantly Increased Progression-Free Survival as First-Line Maintenance Treatment with Bevacizumab for Newly-Diagnosed Advanced Ovarian Cancer（來源：默沙東官網(wǎng)）

3# New treatment combination could work against broader array of cancer cells, study finds（來源：馬里蘭大學醫(yī)學院）