原創(chuàng)：Jason Wang

前段時間，多個國產(chǎn)創(chuàng)新型抗腫瘤藥的接連獲批，讓業(yè)內(nèi)小伙伴們一片歡欣鼓舞、此起彼伏。但細(xì)心的小伙伴會發(fā)現(xiàn)，幾個炒得最熱的 PD-1 單抗，國家局（NMPA）發(fā)放的其實都是「有條件批準(zhǔn)」。

所謂有條件批準(zhǔn)，一般是為滿足臨床需求，根據(jù)有提示意義但尚不穩(wěn)健的臨床試驗數(shù)據(jù)所給予的一種臨時性批準(zhǔn)，后期還需要申請人提交確證性臨床試驗資料，再判定是否給予正規(guī)的完全批準(zhǔn)。所以從某種程度上說，有條件批準(zhǔn)亦可以看作是一種加速批準(zhǔn)（《藥品注冊管理辦法》（修訂草案征求意見稿）也提到了這一點(diǎn)）。

既然是「有條件」批準(zhǔn)，那好事者不禁要問，如果后期的確證性臨床試驗表明「條件」未被滿足，或相關(guān)各方對「條件」是否被滿足有爭議時，該如何處理呢？也許有人會說，撤銷「有條件批準(zhǔn)」不就萬事大吉了？但歷史上一起著名的撤銷「有條件批準(zhǔn)」的案例告訴我們，事情恐怕遠(yuǎn)沒有那么簡單 ……

Avastin 被撤銷治療晚期乳腺癌（一線）

Avastin（圖片來源：Medscape 網(wǎng)站）

Avastin（貝伐珠單抗，商品名：安維汀）是羅氏（Roche）旗下基因泰克公司（Genentech）的一種單抗藥。2004 年 2 月 26 日，Avastin 首次獲得美國 FDA 批準(zhǔn)，適應(yīng)癥為與其他化療藥物聯(lián)合使用、治療晚期大腸癌。此后，該藥陸續(xù)獲批新的適應(yīng)癥，用于治療非小細(xì)胞肺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、腎細(xì)胞癌等。

首次申請乳腺癌適應(yīng)癥未獲批

2006 年 5 月 23 日，Genentech 向 FDA 提交補(bǔ)充申請，希望能增加新的適應(yīng)癥，將 Avastin 與紫杉醇類化療藥物聯(lián)用，一線治療晚期乳腺癌。為此，Genentech 向 FDA 提交了臨床試驗 E2100 的資料。

E2100 是一項隨機(jī)、對照、開放標(biāo)簽、多中心、III 期臨床試驗，考察 Avastin 與紫杉醇聯(lián)用、或單用紫杉醇，一線治療晚期乳腺癌的臨床療效和安全性。這項臨床試驗包括 722 名患者，首要研究終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期（PFS），次要研究終點(diǎn)為總生存期（OS）和客觀應(yīng)答率（ORR）。研究結(jié)果顯示，Avastin 組的 PFS 和 ORR 均有明顯改善，其中 PFS 延長 5.5 個月，但 OS 與對照組相比并沒有顯著性差異（見下表）。

2006 年 9 月 11 日，Genentech 發(fā)布公告稱，公司收到了 FDA 的完全回應(yīng)函（CRL），F(xiàn)DA 要求 Genentech 就上述申請?zhí)峁└嗟寞熜Ш桶踩詳?shù)據(jù)。2007 年 8 月，Genentech 向 FDA 提交了補(bǔ)充資料。

2007 年 12 月 5 日，F(xiàn)DA 下屬的藥品審評和研究中心（CDER）將相關(guān)臨床試驗的資料提交給了 FDA 的腫瘤藥物顧問委員會（ODAC）。結(jié)果 ODAC 以 5 票反對、4 票贊成、0 票棄權(quán)的投票結(jié)果，反對批準(zhǔn)（這里指的是完全批準(zhǔn)）將 Avastin 與紫杉醇聯(lián)用，一線治療晚期乳腺癌。

申請加速批準(zhǔn)獲批

但 Genentech 并不死心。2008 年 2 月 20 日，Genentech 向 FDA 再次提出申請，希望能基于上述臨床試驗的數(shù)據(jù)，加速批準(zhǔn) Avastin 與紫杉醇聯(lián)用、一線治療晚期乳腺癌的適應(yīng)癥。

Genentech 同時承諾，獲得加速批準(zhǔn)后將繼續(xù)進(jìn)行 2 項已經(jīng)開始的臨床試驗（AVADO 和 RIBBON1）。FDA 經(jīng)過評估后，于 2008 年 2 月 22 日（也就是 Genentech 提出加速批準(zhǔn)申請后兩天）給予了此項加速批準(zhǔn)。FDA 在批準(zhǔn)時強(qiáng)調(diào)，如果申請人后續(xù)不能提交確證性臨床試驗數(shù)據(jù)，或后續(xù)試驗不能證明確實的臨床益處，F(xiàn)DA 有權(quán)撤銷此項加速批準(zhǔn)。

備注：「加速批準(zhǔn)」（accelerated approval）是美國 FDA 于 1992 年起開始實施的一種審批程序，是在臨床需求尚未被滿足、部分臨床試驗數(shù)據(jù)提示候選藥物可能帶來臨床益處的情況下，給予候選藥物的有條件批準(zhǔn)，申請人后續(xù)還需要提交確證性臨床試驗資料，以證明候選藥物具有確實的臨床益處。

確證試驗難以證明臨床益處

Genentech 承諾繼續(xù)進(jìn)行的 2 項臨床試驗中的 AVADO 試驗是考察 Avastin 和多西他賽聯(lián)用，或單用多西他賽，一線治療晚期乳腺癌。另外一項試驗 RIBBON1 是考察 Avastin 和化療藥（多西他賽、白蛋白結(jié)合型紫杉醇、或卡培他濱）聯(lián)用，或單用化療藥（多西他賽、白蛋白結(jié)合型紫杉醇、或卡培他濱），一線治療晚期乳腺癌。與 E2100 類似，這兩項臨床試驗的首要研究終點(diǎn)仍為 PFS，次要研究終點(diǎn)仍為 OS 和 ORR。

這兩項臨床試驗都是隨機(jī)、對照、雙盲的試驗。2009 年 11 月 16 日，也就是獲得加速批準(zhǔn)大約 21 個月以后，Genentech 向 FDA 提交了這兩項試驗的數(shù)據(jù)（結(jié)果見下表）。

從試驗結(jié)果不難看出，Avastin 組和對照組的 PFS 雖有統(tǒng)計學(xué)差異，但 Avastin 的加入使 PFS 的延長非常有限（0.8-2.9 個月）。2010 年 7 月 20 日，ODAC 以 12∶1 的投票結(jié)果，建議撤銷 Avastin 與紫杉醇聯(lián)用、一線治療晚期乳腺癌的加速批準(zhǔn)。而彼時，全美已經(jīng)有約 17,000 名乳腺癌患者正在接受 Avastin 的治療。

得知 ODAC 的投票結(jié)果后，Genentech 于 2010 年 8 月 16 日向 FDA 提交了一份補(bǔ)充資料，言稱會進(jìn)行一項補(bǔ)充研究，以考察 Avastin 與紫杉醇聯(lián)用，對具有哪些生物標(biāo)記物（biomarker）的亞組（subgroup）患者更有臨床益處。但 CDER 綜合評估了各項資料后，仍然認(rèn)為應(yīng)該撤銷 Avastin 與紫杉醇聯(lián)用、一線治療晚期乳腺癌的加速批準(zhǔn)。

FDA 聽證會仍然建議撤銷 Avastin 加速批準(zhǔn)

2010 年 16 日，CDER 向 Genentech 發(fā)送了「聽證機(jī)會通知書」（NOOH），告知其有權(quán)就 CDER 的結(jié)論（撤銷加速批準(zhǔn)）申請進(jìn)行聽證。

聽證會并沒有什么出人意料的結(jié)果。兩項確證性臨床試驗（AVADO 和 RIBBON1）的數(shù)據(jù)顯示，Avastin 組的 PFS 延長雖然有統(tǒng)計學(xué)意義，但與對照組相比延長得非常有限，而大家普遍看重的 OS 并沒有延長（AVADO 試驗中 OS 甚至有縮短的趨勢），而且在試驗中，Avastin 組的不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度，均明顯高于對照組。

最終，獨(dú)立委員會以 6∶0 的投票結(jié)果，認(rèn)定 Avastin 的兩項確證性臨床試驗 AVADO 和 RIBBON1 沒能證實其在晚期乳腺癌一線治療中的臨床益處，建議撤銷其加速批準(zhǔn)。

爭論依舊持續(xù)不斷

雖然獨(dú)立委員會壓倒性的投票結(jié)果看似讓一切塵埃落定，但 Genentech 提出的一些問題，仍然引起了非常廣泛的關(guān)注。比如，Genentech 提出，在臨床試驗 E2100 中，PFS 延長 5.5 個月被 CDER 認(rèn)為是有臨床價值的，而在后來的 AVADO 和 RIBBON 1 試驗中 PFS 延長一、兩個月且有統(tǒng)計學(xué)意義卻被 CDER 認(rèn)為不具有確實的臨床益處，那么 FDA 可否給出一個量化的標(biāo)準(zhǔn)，PFS 到底延長到多長才會被認(rèn)為是具有確實的臨床益處的？而 FDA 的答復(fù)則很含糊，只說 FDA 對此種精確量化也沒有太多經(jīng)驗，F(xiàn)DA 希望看到的是后續(xù)確證性臨床試驗也能展現(xiàn)出像試驗 E2100 中那樣的 PFS 延長，同時安全性和 OS 不能更差。

Genentech 還爭辯說，歐洲藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu) EMA 已經(jīng)于 2007 年 2 月（即 Avastin 獲得 FDA 加速批準(zhǔn)之前）對 Avastin 與紫杉醇聯(lián)用、一線治療晚期乳腺癌給予了完全批準(zhǔn)。對此，F(xiàn)DA 的答復(fù)是，歷史上 FDA 就藥品審批與 EMA 有過多次意見不一致的例子。FDA 與 EMA 分處不同的法規(guī)體系下，而且醫(yī)學(xué)問題在專業(yè)人士中有不同意見，也是非常正常的現(xiàn)象。FDA 的決定是基于它所處的法律體系和它得到的數(shù)據(jù)而做出的。

FDA 同時指出，英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（即 NICE）在 2011 年 2 月發(fā)布的臨床指南中，也不推薦 Avastin 與紫杉醇類藥物聯(lián)用、一線治療晚期乳腺癌。

Genentech 還提出，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（即 NCCN）在 2010 年的臨床指南中，推薦 Avastin 與紫杉醇聯(lián)用、一線治療晚期乳腺癌。FDA 對此的答復(fù)是，F(xiàn)DA 的 ODAC 比 NCCN 更熟悉相關(guān)的這幾項臨床試驗，因而更有資格據(jù)此作出相關(guān)的審批建議，而 NCCN 的指南/建議，并不都是基于嚴(yán)格的隨機(jī)、對照臨床試驗給出的，其中對 Avastin 治療乳腺癌的推薦，就屬于 2A 級推薦，而 2A 級推薦是指依據(jù)較低級別的證據(jù)給出的推薦。而且 NCCN 乳腺癌小組的成員中，有將近三分之一接受過 Genentech 的經(jīng)濟(jì)資助，而這在 ODAC 是不可現(xiàn)象的。

NCCN證據(jù)分級：

會場以外的聲音

會場內(nèi)雙方唇槍舌劍寸步不讓，會場外也是你方唱罷我登場好不熱鬧。在聽證會當(dāng)天，一位名叫 Christi Turnage 的護(hù)士（也是乳腺癌患者）在會場外現(xiàn)身說法，用自己的親身經(jīng)歷證明，Avastin 聯(lián)合紫杉醇一線治療晚期乳腺癌是安全有效的。她還準(zhǔn)備了一份 9500 多人簽名的請愿書，要求 FDA 保留 Avastin 治療乳腺癌的加速批準(zhǔn)。但 FDA 輕松化解了挑戰(zhàn)：不是經(jīng)過嚴(yán)格的隨機(jī)、對照臨床試驗，很難證明在患者身上看到的「效果」，是不是 Avastin 帶來的，因為幾乎所有患者都在同時使用著多種治療藥物。

Avastin 的加速批準(zhǔn)撤銷與否，同樣牽動第三方機(jī)構(gòu)的神經(jīng)。有患者和醫(yī)生擔(dān)心，F(xiàn)DA 撤銷批準(zhǔn)會影響保險機(jī)構(gòu)的報銷政策，而沒有了保險機(jī)構(gòu)的報銷，每年八、九萬美金的用藥費(fèi)用是絕大多數(shù)患者難以承受的。雖然聽證會結(jié)束的轉(zhuǎn)天，美國最大的公立醫(yī)療保險機(jī)構(gòu) Centers for Medicare & Medicaid Services（CMS）就宣布，只要醫(yī)生繼續(xù)給乳腺癌患者處方 Avastin，他們就會繼續(xù)予以報銷。但三個月以后，以 Blue Shield of California 為首的幾家私營保險機(jī)構(gòu)就陸續(xù)撤銷了對 Avastin 治療乳腺癌的報銷。

最終撤銷加速批準(zhǔn)

2011 年 11 月 18 日，時任 FDA 局長 Margaret A. Hamburg 在綜合考量了各方意見之后，簽署了一份長達(dá) 69 頁的決定書，最終撤銷了 Avastin 與紫杉醇聯(lián)用、一線治療晚期乳腺癌的加速批準(zhǔn)。而這，距離 Avastin 獲得此項加速批準(zhǔn)，已經(jīng)過去了將近45個月。

一切都塵埃落定之后，人們開始總結(jié)、反思。在這一案例中，媒體，受到了批評。大眾媒體在報道有關(guān)新型抗腫瘤藥的新聞時，往往過于強(qiáng)調(diào)甚至夸大藥品的正面信息，而對負(fù)面信息往往關(guān)注不夠。媒體總是報道乳腺癌幾乎被「戰(zhàn)勝」的案例，卻很少提到有的患者只用了 4 次藥就因為消化道穿孔的不良反應(yīng)而死亡。

在 Avastin 案例中，很多晚期乳腺癌患者哭訴說，自己生命中被延長的一個月，對她們而言價值相當(dāng)于正常人的一年甚至更長，所以 Avastin 的乳腺癌適應(yīng)癥不應(yīng)該被撤銷。但顯然她們不理解什么是「加速批準(zhǔn)」（有條件批準(zhǔn)），不了解藥品的療效和安全性是如何被考量的，更不知道在多項臨床試驗中患者的 OS（總生存期）其實并沒有延長。

中國的「有條件批準(zhǔn)」

目光轉(zhuǎn)回國內(nèi)，我們不難看到，藥品在中國的「有條件批準(zhǔn)」還遠(yuǎn)未到「萬事俱備，只欠東風(fēng)」的時候。

國內(nèi)法規(guī)暫無相關(guān)程序

首先，國內(nèi)目前尚無官方頒布的有關(guān)授予、轉(zhuǎn)正和撤銷「有條件批準(zhǔn)」的法規(guī)和詳細(xì)具體的操作程序。

而在這樣的前提下，居然已經(jīng)有多種進(jìn)口和國產(chǎn)新型抗腫瘤藥依據(jù)非隨機(jī)、非對照的單臂臨床試驗獲得了「有條件批準(zhǔn)」并已經(jīng)投入臨床使用，其中有一家國產(chǎn)的 PD-1 單抗甚至因為不良反應(yīng)明顯但發(fā)生機(jī)制尚不明確卻獲得批準(zhǔn)上市而在業(yè)內(nèi)引起廣泛熱議，不禁讓人倍感困惑。

標(biāo)識不清晰

而從藥品批準(zhǔn)文號和產(chǎn)品包裝上，也很難看出這些藥品的「有條件批準(zhǔn)」和正規(guī)的完全批準(zhǔn)有何不同，也看不出醫(yī)生和患者在使用這些「有條件批準(zhǔn)」的藥品時有哪些需要專門注意的事項。

雖然最近發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》（修訂草案征求意見稿）中，「附條件批準(zhǔn)」赫然在列，但短短一節(jié)五條的描述依然非常粗線條?？梢灶A(yù)見，未來會有越來越多的「有條件批準(zhǔn)」申請涌向 NMPA，法規(guī)的透明和細(xì)化是迫在眉睫的行業(yè)需求。

風(fēng)險防范準(zhǔn)備不充分

其次，對授予和撤銷「有條件批準(zhǔn)」所可能造成的關(guān)聯(lián)反應(yīng)，相關(guān)機(jī)構(gòu)可能也尚未做好充分準(zhǔn)備。

就拿醫(yī)保來說，目前業(yè)內(nèi)對國產(chǎn) PD-1 單抗能否通過談判降價進(jìn)入國家醫(yī)保目錄眾說紛紜。但爭論各方其實都忽略了一點(diǎn)——幾家國產(chǎn) PD-1 單抗獲得的都是「有條件批準(zhǔn)」，即這幾種藥品的臨床療效和安全性尚需進(jìn)一步的、更大規(guī)模的確證性臨床試驗予以證實。

如果讓這樣療效和安全性尚存在很大不確定性的藥品進(jìn)入國家醫(yī)保目錄、消耗巨額醫(yī)保資金（幾種國產(chǎn) PD-1 單抗均價格昂貴），除了醫(yī)保資金管理部門會覺得得不償失，恐怕還會讓那些自家產(chǎn)品已經(jīng)獲得了 NMPA 完全批準(zhǔn)（而不是「有條件批準(zhǔn)」）、卻還不能進(jìn)入國家醫(yī)保目錄的廠家噴一口老血，仰天長嘆一聲「說好的公開、公平、公正呢」??？但如果國家醫(yī)保不能對這些藥品給予足夠的支持，又如何面對已經(jīng)被媒體口中的「救命藥」搞得望眼欲穿的患者群體和當(dāng)前上下一心的輿論環(huán)境呢？

所以，監(jiān)管部門或許可以考慮，在藥品說明書和包裝盒上，醒目標(biāo)識此產(chǎn)品目前是「有條件批準(zhǔn)」，尚需要進(jìn)一步的臨床試驗確證其臨床療效和安全性，未來不排除「有條件批準(zhǔn)」被撤銷的可能性。這樣，醫(yī)生和患者都能盡早做好心理準(zhǔn)備，也避免日后的糾紛。

同時，監(jiān)管機(jī)構(gòu)還應(yīng)該通過某種方式提醒醫(yī)生和患者協(xié)助收集相關(guān)藥品信息，以便為更進(jìn)一步的監(jiān)管決策提供支持。這一點(diǎn)可以參考 EMA 的做法，在需要進(jìn)一步監(jiān)控的藥品的說明書上，添加一個黑色的倒三角形▼及相關(guān)說明，以提醒醫(yī)生和患者。

O 藥（Opdivo）和 K 藥（Keytruda）在歐洲獲批時，說明書上就都標(biāo)記了這個黑色倒三角形▼。美國 FDA 也于 2019 年年初發(fā)布了指導(dǎo)原則的更新版本，詳述在獲得、轉(zhuǎn)正和撤銷加速批準(zhǔn)時，在藥品說明書和包裝標(biāo)簽上如何體現(xiàn)相關(guān)信息，并給出了例子。而 K 藥在美國獲批惡性黑色素瘤的適應(yīng)癥時，說明書上除了注明此適應(yīng)癥是基于「加速批準(zhǔn)」程序而獲批的，還注明此藥品對患者「生存期或疾病相關(guān)癥狀的改善，尚未建立」。

K 藥在歐洲獲批的藥品說明書上的「黑三角」

K 藥在美國獲批的藥品說明書

此外，目前國內(nèi)新型抗腫瘤藥的生產(chǎn)廠家里也有同時申請在歐美注冊上市的。我們當(dāng)然希望不會發(fā)生「中國首批、歐美遭拒」的尷尬劇情，但理論上這種可能性是存在的。萬一在「有條件批準(zhǔn)」期間，相關(guān)申請在歐美遭到拒絕，屆時希望 NMPA 能及時拿出令公眾信服的評估程序和結(jié)論來。

除了上邊提到的種種，監(jiān)管機(jī)構(gòu)或許還應(yīng)該認(rèn)真考慮借鑒美國 FDA 的經(jīng)驗，建立有關(guān)「有條件批準(zhǔn)」的聽證機(jī)制，并制定適當(dāng)?shù)睦鏇_突公開機(jī)制。畢竟，涉及「有條件批準(zhǔn)」的，往往都是關(guān)系公眾健康重大問題的產(chǎn)品，行業(yè)和公眾期待平等對話、渴望公開透明的熱情和訴求是不容忽視的。

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