布莉安娜·沃登（Brianna Worden）是一名21歲的年輕女孩。但凡見(jiàn)過(guò)她的人，都會(huì)對(duì)她陽(yáng)光般的笑容留下很深的印象。2013年，布莉安娜當(dāng)選為“紐約國(guó)際青年小姐”（Miss Teen New York International）。頒獎(jiǎng)典禮上，她大方地展露著自己的左臂——這是一條布滿異常增生，手肘腫脹無(wú)比的左臂。還是個(gè)孩子時(shí)，布莉安娜差點(diǎn)失去這條胳膊。

圖片來(lái)源：兒童腫瘤基金會(huì)授權(quán)使用

“我們只能切了它”

布莉安娜剛出生時(shí)，她的母親就發(fā)現(xiàn)自己的女兒身上多有胎記，左臂上還有一個(gè)小隆起。很快，隆起的數(shù)量從一個(gè)變成了三個(gè)，變成了更多。著急的父母尋遍了附近所有的醫(yī)生，甚至驅(qū)車兩小時(shí)前往其他大學(xué)就診，尋找病因。然而他們等來(lái)的，卻是一紙噩耗：神經(jīng)纖維瘤?。╪eurofibromatosis）。

從醫(yī)學(xué)上看，神經(jīng)纖維瘤病是三種罕見(jiàn)疾病的統(tǒng)稱，即1型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）、2型神經(jīng)纖維瘤?。∟F2）、以及神經(jīng)鞘瘤（schwannomatosis）。它們背后的致病基因突變雖各有不同，但疾病的癥狀卻多為相似——患者的神經(jīng)上會(huì)長(zhǎng)出腫瘤，影響正常的功能。這種疾病以其“難以預(yù)計(jì)”的特性聞名，且會(huì)隨著時(shí)間推移不斷惡化。手術(shù)雖然是僅有的少數(shù)幾個(gè)治療選擇之一，卻也有種種讓人不愿去細(xì)想的問(wèn)題：這些腫瘤血管豐富，手術(shù)往往會(huì)造成大出血。而且這些腫瘤與神經(jīng)緊緊交織在一起，切除腫瘤，就意味著傷及神經(jīng)，也就意味著可能永遠(yuǎn)失去對(duì)這一部分身體的控制。

▲每3000名新生兒里，就有1名神經(jīng)纖維瘤病患者（圖片來(lái)源：兒童腫瘤基金會(huì)授權(quán)使用）

直到現(xiàn)在，我們也沒(méi)有一款能有效治療神經(jīng)纖維瘤病的藥物。這也就不難理解，在對(duì)布莉安娜進(jìn)行診斷后，醫(yī)生們?yōu)楹物@得無(wú)能為力。“救救我們的孩子”，布莉安娜的母親記得當(dāng)時(shí)如何向醫(yī)生苦苦哀求。“我們只能切掉她的手臂”，醫(yī)生們無(wú)奈地回答。

最珍貴的東西

考慮到布莉安娜的整個(gè)左半身都有神經(jīng)纖維瘤的痕跡，僅僅切除手臂連“治標(biāo)”都談不上。她的父母最終選擇了保守治療，這也意味著需要投入大量時(shí)間和精力對(duì)女兒進(jìn)行呵護(hù)與照料。

為了控制左臂的病情，布莉安娜依舊開(kāi)了好幾次刀。盡管手術(shù)切除了不少腫瘤，卻也給她留下了嚴(yán)重的后遺癥。這是一種叫做“復(fù)雜局部神經(jīng)痛”的現(xiàn)象，出現(xiàn)的原因在于其神經(jīng)對(duì)外界的刺激過(guò)度敏感。即便是穿著的衣物，滴下的汗滴，甚至是吹過(guò)的微風(fēng)，都會(huì)給她帶來(lái)巨大的痛苦。

▲布莉安娜向記者展示她的“S形”脊柱（圖片來(lái)源：兒童腫瘤基金會(huì)授權(quán)使用）

然而，這還遠(yuǎn)不是最終的考驗(yàn)。當(dāng)腫瘤出現(xiàn)在布莉安娜的脊椎上時(shí)，這家人知道，決定命運(yùn)的時(shí)刻到來(lái)了。由于腫瘤的壓迫，布莉安娜的脊椎先是向一側(cè)彎曲，隨后又向反方向折了回去，變成了一個(gè)“S形”。脊椎內(nèi)，她的脊髓正受著常人難以想象的擠壓。

醫(yī)生們告訴布莉安娜的家人，如果不進(jìn)行手術(shù)干預(yù)，她很有可能會(huì)癱瘓。而如果接受了手術(shù)干預(yù)，她同樣很有可能會(huì)癱瘓。“醫(yī)生說(shuō)這場(chǎng)手術(shù)成功的幾率只有一半，我們?cè)撛趺崔k？” 布莉安娜的母親回憶道。

“媽媽，我還有機(jī)會(huì)能站起來(lái)，我們做這個(gè)手術(shù)吧。” 布莉安娜說(shuō)道。

布莉安娜被推入了手術(shù)室。外科醫(yī)生們鋸開(kāi)了她的肋骨，切掉了一部分脊椎骨，好讓她的脊髓有足夠的生長(zhǎng)空間。隨后，他們又對(duì)脊椎進(jìn)行了矯正。漫長(zhǎng)而復(fù)雜的手術(shù)，一度讓布莉安娜的心臟停止跳動(dòng)。那一刻，她的父母都覺(jué)得快要失去自己的女兒了。幸好，醫(yī)生最終搶救回了她的生命。

▲布莉安娜的體內(nèi)留有大量手術(shù)的痕跡（圖片來(lái)源：兒童腫瘤基金會(huì)授權(quán)使用）

經(jīng)歷了手臂的劇痛，挺過(guò)了脊椎手術(shù)，布莉安娜最擔(dān)心的，卻是失去自己的聲音。在另一場(chǎng)手術(shù)中，醫(yī)生們要將一根管子插入她的氣管，而代價(jià)是“可能讓聲帶癱瘓”。“你可能再也不能正常說(shuō)話或唱歌了”，醫(yī)生們這樣說(shuō)道。她幸運(yùn)地躲過(guò)了這一劫，但回想起來(lái)，對(duì)熱愛(ài)生活的布莉安娜來(lái)說(shuō)，活著卻無(wú)法發(fā)出聲音，遠(yuǎn)比可能致命的脊椎手術(shù)更可怕。

聯(lián)系所有人的平臺(tái)

布莉安娜所受的那么多苦痛，反映了神經(jīng)纖維瘤病這一疾病領(lǐng)域的巨大未竟醫(yī)療需求。早在上世紀(jì)90年代，人們就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致神經(jīng)纖維瘤的突變基因。然而快30年過(guò)去了，除了手術(shù)，我們依舊急缺其他治療選擇。

幸好，患者家庭、公益組織、以及醫(yī)藥企業(yè)從未放棄對(duì)這一疾病的征服。其中，成立于1978年的兒童腫瘤基金會(huì)（Children’s Tumor Foundation）在患者教育和新藥推進(jìn)上扮演了重要的角色。在藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)的一次專訪中，該基金會(huì)的主席Annette Bakker博士介紹說(shuō)，他們的主要職責(zé)是將患者群體、醫(yī)藥公司、學(xué)術(shù)界、監(jiān)管部門(mén)聯(lián)系起來(lái)，以求更快帶來(lái)首個(gè)治療神經(jīng)纖維瘤病的新藥。

幫助他們完成工作的，是一個(gè)叫做Synodos的平臺(tái)。它將患者與科學(xué)家們聯(lián)系到了一起，在論文尚沒(méi)有公開(kāi)發(fā)表之際，就把數(shù)據(jù)進(jìn)行分享。在這些數(shù)據(jù)的不斷積累下，兒童腫瘤基金會(huì)已經(jīng)建立了一個(gè)綜合性的藥物發(fā)現(xiàn)與開(kāi)發(fā)管線。“建立Synodos的三年內(nèi)，我們就帶來(lái)了兩個(gè)臨床候選藥物，開(kāi)發(fā)了全新的動(dòng)物模型，產(chǎn)生了許多對(duì)新藥發(fā)現(xiàn)富有意義的數(shù)據(jù)，并將來(lái)自不同領(lǐng)域的人聯(lián)系到了一起，” Bakker博士說(shuō)道：“這給整個(gè)神經(jīng)纖維瘤病領(lǐng)域帶來(lái)了變革。”

▲兒童腫瘤基金會(huì)的主席Annette Bakker博士（圖片來(lái)源：兒童腫瘤基金會(huì)授權(quán)使用）

通過(guò)給神經(jīng)纖維瘤病領(lǐng)域里的每一個(gè)人提供足夠的信息與資源，并主動(dòng)承擔(dān)研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，兒童腫瘤基金會(huì)很快就取得了一系列進(jìn)展。“研究顯示抑制MEK能夠在動(dòng)物模型里縮小叢狀神經(jīng)纖維瘤，我們?yōu)檠芯刻峁┝嗽缙谫Y助。” Bakker博士補(bǔ)充說(shuō)道。

而MEK抑制劑，有望成為神經(jīng)纖維瘤病患者迎來(lái)的首款新藥。

歷史性的突破

2019年4月，一則喜訊傳來(lái)：知名藥企阿斯利康（AstraZeneca）和默沙東（MSD）宣布，其聯(lián)合開(kāi)發(fā)的MEK抑制劑selumetinib獲得了美國(guó)FDA頒發(fā)的突破性療法認(rèn)定，有望用于治療1型神經(jīng)纖維瘤病患者。

▲Selumetinib的分子結(jié)構(gòu)式（圖片來(lái)源：Anypodetos [CC0]）

菲利普（Philip）是生活在阿拉巴馬州的一名男孩，他參與了這款藥物的臨床試驗(yàn)。和很多兒童一樣，他對(duì)打針吃藥有著天生的排斥，但他別無(wú)選擇——菲利普的神經(jīng)纖維瘤出現(xiàn)在他的頸部，貿(mào)然手術(shù)可能會(huì)永久損害他的吞咽能力。2015年，selumetinib正在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院進(jìn)行臨床試驗(yàn)，而菲利普則幸運(yùn)地成為了受試者之一。

對(duì)于菲利普的家人來(lái)說(shuō)，selumetinib就像是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)施的魔法。一年后，菲利普的腫瘤體積縮小了36%。在他微笑的時(shí)候，你很難看出原本腫瘤存在的痕跡。

▲在菲利普身上，selumetinib帶來(lái)了魔法般的效果（圖片來(lái)源：兒童腫瘤基金會(huì)授權(quán)使用）

菲利普的故事不是個(gè)例。在selumetinib的1期和2期臨床試驗(yàn)中，均有超過(guò)70%的患者出現(xiàn)了部分緩解，腫瘤縮小幅度超過(guò)20%。療效最好的一些患者，腫瘤體積縮小幅度高達(dá)52%！此外截止到2018年的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)時(shí)，大部分患者的臨床緩解持續(xù)時(shí)間超過(guò)了半年。

“這些令人振奮的結(jié)果促進(jìn)了一系列臨床試驗(yàn)，目前在臨床實(shí)驗(yàn)中的MEK抑制劑有7-8款，” Bakker博士說(shuō)道：“在過(guò)去幾年里，我們也看到了神經(jīng)纖維瘤病臨床試驗(yàn)的大量增加。五年內(nèi)，這些臨床試驗(yàn)的數(shù)字就翻了3倍。”

挑戰(zhàn)依舊存在

積極的進(jìn)展面前，挑戰(zhàn)依舊存在。Bakker博士指出，在神經(jīng)纖維瘤病上，挑戰(zhàn)主要來(lái)自三個(gè)方面。第一個(gè)挑戰(zhàn)是“教育”：神經(jīng)纖維瘤病是一種罕見(jiàn)病，很多人也許根本都沒(méi)聽(tīng)說(shuō)過(guò)它的名字，何談意識(shí)到它給患者帶來(lái)的深刻影響？“因此，兒童腫瘤基金會(huì)首先要解決的，是缺乏認(rèn)知的問(wèn)題。”她說(shuō)道。

第二個(gè)挑戰(zhàn)來(lái)自資金。在治療神經(jīng)纖維瘤病方面，業(yè)內(nèi)目前涌現(xiàn)出了許多不同的新想法，但最終能得到資助和檢驗(yàn)的想法數(shù)量有限。在Bakker博士看來(lái)，我們需要找到新的資金來(lái)源，不斷推動(dòng)創(chuàng)新，把更新更好的藥物帶給患者。而為了達(dá)到這個(gè)目標(biāo)，僅靠慈善家的捐款是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。

▲治療神經(jīng)纖維瘤病的研究經(jīng)費(fèi)已經(jīng)超過(guò)了1億美元，但這依然不夠（圖片來(lái)源：參考資料[2]）

最后一個(gè)挑戰(zhàn)在于臨床前動(dòng)物模型的獲取。目前，這些動(dòng)物模型大多集中在學(xué)術(shù)界。為此，Bakker博士呼吁學(xué)術(shù)界和醫(yī)藥行業(yè)要更多地開(kāi)展合作，進(jìn)行藥物測(cè)試。然而，這些科研機(jī)構(gòu)往往不具備大規(guī)模藥物篩選的能力。“使用更好的商業(yè)模型來(lái)加速臨床前藥物的測(cè)試，便成為了緊要的事。”Bakker博士總結(jié)道。

后記

今年6月，包括布莉安娜在內(nèi)，F(xiàn)DA迎來(lái)了6名特殊的訪客。他們都是神經(jīng)纖維瘤病患者。在FDA參與新藥審評(píng)的工作人員面前，他們各自介紹了自己的求診與治療之旅，將患者所面臨的痛苦與障礙展現(xiàn)出來(lái)，讓FDA的官員們通過(guò)與患者的第一手接觸，了解到了他們的未竟醫(yī)療需求。

▲患者與監(jiān)管部門(mén)的有效溝通，能夠推動(dòng)藥物的開(kāi)發(fā)（圖片來(lái)源：兒童腫瘤基金會(huì)授權(quán)使用）

對(duì)布莉安娜來(lái)說(shuō)，故事的美好結(jié)局還遠(yuǎn)沒(méi)有到來(lái)。今年7月，她在網(wǎng)上公布了她的最新病情：自誕生起就陪伴她的左臂腫瘤繼續(xù)著生長(zhǎng)，帶來(lái)的重量負(fù)擔(dān)逐漸損害到了的她的肩膀與手臂的骨頭。她的手臂也已經(jīng)失去功能，無(wú)法正常使用。不幸的是，已經(jīng)經(jīng)歷了太多手術(shù)的她，只剩下了化療這一個(gè)選擇。

在全世界范圍內(nèi)，像布莉安娜這樣的患者還有很多。雖然神經(jīng)纖維瘤病是個(gè)小眾的疾病，但對(duì)于每一名不幸患者來(lái)說(shuō)，它就是不可選擇、必須面對(duì)的人生。我們期待能早日見(jiàn)證治療神經(jīng)纖維瘤病的新藥問(wèn)世，造福這些病患。

參考資料：

[1] Towards the Realization of a Dream: Ending the Rare Disease Neurofibromatosa, a Conversation with the Children’s Tumor Foundation’s President Annette Bakker, Ph.D., Retrieved October 16, 2019, from https://wxpress.wuxiapptec.com/towards-the-realization-of-a-dream-ending-the-rare-disease-neurofibromatosa-a-conversation-with-the-childrens-tumor-foundations-president-annette-bakker-phd-2/

[2] Salvatore La Rosa et al., (2019), Delivering on the Vision of Bench to Bedside: A Rare Disease Funding Community Collaboration to Develop Effective Therapies for Neurofibromatosis Type 1 Tumors, bioRxiv, DOI: https://doi.org/10.1101/552976

[3] My Chemo Journey, Retrieved October 16, 2019, from https://www.gofundme.com/f/1pi2bvwfk0

[4] Patients Help FDA Understand Life with NF, Retrieved October 16, 2019, from https://www.ctf.org/news/patients-help-fda-understand-life-with-nf