經(jīng)過十多年“由仿到創(chuàng)”的布局，恒瑞的創(chuàng)新藥進(jìn)入收獲期。今年5月獲批上市的卡瑞利珠單抗目前布局臨床試驗(yàn)超過30多項(xiàng)，適應(yīng)癥覆蓋廣泛；吡咯替尼“十年磨一劍”，是中國首個(gè)以臨床II期數(shù)據(jù)有條件上市批準(zhǔn)的實(shí)體瘤新藥，并已在中美開展了15項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

恒瑞全球研發(fā)總裁張連山曾在多個(gè)場合強(qiáng)調(diào)“本土研發(fā)第一要新，第二要快！”。如果將研發(fā)總裁比喻為新藥研發(fā)的“智庫”，首席醫(yī)學(xué)官（CMO）則可視作親臨前線指揮作戰(zhàn)的“指揮官”。恒瑞臨床研究團(tuán)隊(duì)目前超過1300人，有超過150項(xiàng)臨床試驗(yàn)正由臨床團(tuán)隊(duì)推進(jìn)。恒瑞醫(yī)藥如何做到“又新又快”？首席醫(yī)學(xué)官或許最有發(fā)言權(quán)。

在10月31日由同寫意舉辦的“從同質(zhì)化研發(fā)中脫穎而出：創(chuàng)新藥立項(xiàng)與臨床研發(fā)”分論壇上，恒瑞醫(yī)藥副總經(jīng)理兼首席醫(yī)學(xué)官鄒建軍分享了加入恒瑞4年來的心路歷程。

從她的演講中不難看出，恒瑞在新藥研發(fā)領(lǐng)域取得的成果，既離不開從立項(xiàng)到落地的快速執(zhí)行能力，也與團(tuán)隊(duì)在不斷探索中汲取的寶貴經(jīng)驗(yàn)密不可分。

恒瑞醫(yī)藥副總經(jīng)理兼首席醫(yī)學(xué)官鄒建軍博士

從立項(xiàng)到落地的“三步走”戰(zhàn)略

——贏在執(zhí)行

眾所周知，新藥開發(fā)是一個(gè)非常漫長的過程，很多人將立項(xiàng)看做新藥開發(fā)的第一步。鄒建軍認(rèn)為，從立項(xiàng)到開發(fā)策略的制定，到最后的科學(xué)有效運(yùn)營執(zhí)行，是環(huán)環(huán)相扣的。

以恒瑞為例，在立項(xiàng)之前，該公司的管理層和科學(xué)家們就會(huì)仔細(xì)考量選擇做哪些靶點(diǎn)？聚焦哪些疾病領(lǐng)域（開發(fā)哪些適應(yīng)癥）？疾病領(lǐng)域的市場前景如何？是通過自主開發(fā)還是從外部引進(jìn)？

同時(shí)，立項(xiàng)前的綜合評(píng)估能夠指導(dǎo)開發(fā)策略。比如究竟是進(jìn)行單藥開發(fā)還是聯(lián)合開發(fā)？是先選“大”適應(yīng)癥還是先選“快”適應(yīng)癥？中途遇到挫折時(shí)是繼續(xù)往下推進(jìn)還是提前終止？對于像恒瑞這樣的國際化企業(yè)，在不同產(chǎn)品開發(fā)時(shí)，究竟是僅開發(fā)國內(nèi)市場，還是國際化市場一起開發(fā)也是策略考量的重要因素之一。

再者，綜合評(píng)估（科學(xué)+臨床+商業(yè)）始終貫穿恒瑞產(chǎn)品開發(fā)整個(gè)過程，這或許與其他創(chuàng)新藥企業(yè)并沒有本質(zhì)區(qū)別。在新藥江湖里，棋逢對手，唯快不破。恒瑞的秘訣是什么？

在鄒建軍看來，一方面歸功于恒瑞有一大批非常優(yōu)秀的致力于早期發(fā)現(xiàn)以及轉(zhuǎn)化研究的科學(xué)家，研發(fā)出了很多很好的化合物；另一方面， 一旦這些化合物進(jìn)入臨床開發(fā)階段， 其臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)將是關(guān)鍵， 科學(xué)的、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)設(shè)計(jì)加上團(tuán)隊(duì)的高效執(zhí)行，是恒瑞創(chuàng)新藥品種開發(fā)的關(guān)鍵秘訣。

圖片來源：鄒建軍演講PPT

以適應(yīng)癥開發(fā)為例，恒瑞通常采用的是小適應(yīng)癥“唯快不破”，大適應(yīng)癥“通觀全局”的兩條腿走路策略。

比如大家熟悉的PD-1卡瑞利珠單抗采用的是“多線布局、穩(wěn)中求進(jìn)、內(nèi)外兼修”策略，其首推適應(yīng)癥是經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的三線治療，同時(shí)布局、探索大適應(yīng)癥包括肝癌、肺癌、食管癌等，目前這3個(gè)適應(yīng)癥都已經(jīng)進(jìn)入了CDE的優(yōu)先審評(píng)目錄，有望均在明年獲批。

其他的品種，比如小分子非肽類促血小板生成素受體（TPOR）激動(dòng)劑海曲泊帕的首推適應(yīng)癥是重型再生障礙性貧血，同時(shí)布局的大適應(yīng)癥包括特發(fā)性血小板減少性紫癜等；明星藥物阿帕替尼則采用以臨床需求為基點(diǎn)，運(yùn)籌帷幄，全面布局的策略。

在探索與同道賽跑中積累經(jīng)驗(yàn)

——瞻前顧后

正如羅馬不是一天建成的，恒瑞的新藥開發(fā)能力也不是驟然提升的，而是在不斷的探索中積累的寶貴經(jīng)驗(yàn)。以數(shù)以百計(jì)的靶點(diǎn)為例，恒瑞會(huì)將它們分為三類：前沿靶點(diǎn)、熱門靶點(diǎn)和成熟靶點(diǎn)。

圖片來源：鄒建軍演講PPT

對于成熟且成藥性高的靶點(diǎn)，恒瑞在早期開發(fā)中會(huì)進(jìn)行一定比例的布局，旨在盡快上市盈利。比如2011年獲批上市的COX2抑制劑艾瑞昔布，2014年獲批上市的VEGFR2抑制劑阿帕替尼等。

另對于大家都在追蹤的全球熱門靶點(diǎn)/技術(shù)，像PD-1/PD-L1、HER2等靶點(diǎn)以及細(xì)胞治療、基因治療、雙特異性抗體等前沿救贖，恒瑞首先會(huì)評(píng)估其市場前景，再確定立項(xiàng)目標(biāo)和開發(fā)策略。

而對那些處于較為前沿的靶點(diǎn)，恒瑞一直在努力探索?？紤]到那些真正意義上具有first in class潛力的靶點(diǎn)往往存在較高風(fēng)險(xiǎn)，做好風(fēng)險(xiǎn)控制是恒瑞開發(fā)該類靶點(diǎn)的核心策略。

在靶點(diǎn)扎堆嚴(yán)重、仿制藥沖擊巨大的背景下，恒瑞在分子設(shè)計(jì)上尋求差異化，適應(yīng)癥開發(fā)上聚焦中國特色疾病，根據(jù)自身發(fā)展需求進(jìn)行BD引進(jìn)產(chǎn)品，同時(shí)利用自身管線探索組合療法，并借助轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺(tái)助力新藥開發(fā)。

具體到新靶點(diǎn)/新機(jī)制，恒瑞采用外部合作、內(nèi)部文獻(xiàn)調(diào)研跟蹤臨床進(jìn)展及需求；同時(shí)結(jié)合臨床需求，探索藥物候選分子的適應(yīng)癥并拓展及聯(lián)合用藥方案；并大力借助轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺(tái)，通過生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)及驗(yàn)證來支持精準(zhǔn)醫(yī)療，進(jìn)行聯(lián)合開發(fā)等，以提高臨床開發(fā)的成功率。

鄒建軍還提到，臨床開發(fā)充滿了不確定性和挑戰(zhàn)， 在臨床研發(fā)過程中，要做到“瞻前顧后”。這意味著既要不斷學(xué)習(xí)和借鑒同類藥成功的經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)也要對失敗的臨床案例進(jìn)行深度分析，才可能避開一些誤區(qū)。

值得一提的是，除了在腫瘤領(lǐng)域的布局，恒瑞還加大了在慢病領(lǐng)域的布局。其目前已經(jīng)在慢病領(lǐng)域布局了10多種產(chǎn)品，慢病已成為該公司繼抗腫瘤、手術(shù)麻醉、造影劑之后的第四大主營板塊。

恒瑞甚至在今年4月份宣布，將以慢病用藥為突破口進(jìn)軍藥品零售市場，并制定了未來3年銷售隊(duì)伍 3000 人、銷售額20億元的規(guī)劃。

除了自主研發(fā)，恒瑞醫(yī)藥近年也加大了外部合作的力度。比如今年6月，恒瑞從美國Mycovia公司復(fù)發(fā)性外陰陰道念珠菌病、侵襲性真菌感染和甲真菌病等疾病治療的專利先導(dǎo)化合物，彌補(bǔ)恒瑞在該領(lǐng)域的空白。此前在2016年，恒瑞還通過引進(jìn)溶瘤病毒SHROBP-301，建立了溶瘤病毒平臺(tái)技術(shù)。

恒瑞醫(yī)藥已經(jīng)在美國的新澤西、波士頓以及澳洲的悉尼設(shè)立了海外研發(fā)中心，并開展了卡瑞利珠+阿帕替尼、SHR3680的III期以及SHR-1314、SHR0302的II期海外臨床研究。

在合作方面，除了“引進(jìn)來”，恒瑞還堅(jiān)定“走出去”的五大策略。該公司已將SHR0302、SHR1459授權(quán)給海外企業(yè)；并與MD Anderson、PROVIDENCE、Yale Memorial Sloan Kettering等海外學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)合作達(dá)成合作；同時(shí)投資了專注自身免疫疾病臨床開發(fā)的瑞石生物醫(yī)藥。

在演講的最后，鄒建軍表示，臨床研發(fā)漫漫長路，充滿挑戰(zhàn)，但也會(huì)有成就感，需要每一位醫(yī)藥人繼續(xù)潛心篤志，砥礪前行。