原創(chuàng)：小餅

對于腫瘤患者而來說，耐藥是一個永恒的話題。目前，已上市的EGFR抑制劑有三代。第一代EGFR-TKIs代表藥物有吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?，第二代代表藥物有阿法替尼、達(dá)克替尼，第三代代表藥物有奧希替尼。

吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼作為一線治療顯示出較長的無疾病進(jìn)展生存期。不幸的是 9-14 個月后出現(xiàn)耐藥，其中 EGFR-T790M 突變是最常見的耐藥機(jī)制，可在 50％左右的患者中檢測到。

2015 年 11 月美國 FDA 將突變選擇性不可逆抑制劑奧希替尼用于 T790M 突變陽性的 NSCLC 患者，其療效顯著，客觀緩解率高達(dá)50%，然而，在治療約 9-13個月后耐藥仍不可避免。

從第三代藥物耐藥的臨床試驗(yàn)中開始，研究人員便發(fā)現(xiàn)并逐漸闡明第三代藥物的耐藥機(jī)制：包括C797S主要突變、C-MET擴(kuò)增、HER2擴(kuò)增等旁路突變，以及組織學(xué)轉(zhuǎn)化等。目前對于奧希替尼耐藥后容易出現(xiàn)的兩種三重突變：19del/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S的應(yīng)對尚無成熟的標(biāo)準(zhǔn)，臨床需求迫在眉睫。

令人驚喜的是，據(jù)全球臨床試驗(yàn)官網(wǎng)公示，正大天晴第四代EGFR抑制劑（TQB3804）已正式步入臨床I期研究階段。這意味著，EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，在使用了第三代靶向藥物奧希替尼耐藥后，無藥可用的困境將得到改善。

圖片來自clinicaltrials網(wǎng)站

TQB3804前期試驗(yàn)結(jié)果喜人

在臨床前試驗(yàn)中，TQB3804對于d746-750(19del)/T790M/C797S，L858R/T790M/C797S，d746-750/T790M及L858R/T790M的IC50（即殺死一半癌細(xì)胞所需要的藥物濃度）為0.46,0.13,0.26及0.19nM，提示對于1/2/3代TKI耐藥后出現(xiàn)EGFR三重及二重突變的腫瘤細(xì)胞都有不錯的抑制能力。

TQB3804在19del/T790M/C797S的不同模型中，都能較好地延緩腫瘤的增長，而奧希替尼卻無法阻止C797S腫瘤的生長。

TQB3804不僅能克服3代TKI耐藥后產(chǎn)生的兩大類常見三重突變（19del/T790M/C797S，L858R/T790M/C797S），更能抑制EGFR野生突變和前二代靶向藥物引發(fā)的T790M突變，堪稱為"EGFR四代TKI"。

TQB3804的研發(fā)歷程：

首先基于第三代EGFR不可逆抑制劑進(jìn)行化學(xué)修飾，試圖捕捉激酶區(qū)C797S突變位點(diǎn)的絲氨酸羥基；

之后還利用計算機(jī)輔助設(shè)計，構(gòu)建全新非共價鍵抑制劑結(jié)構(gòu)模型并合成優(yōu)化，但相關(guān)化合物在體外酶水平、細(xì)胞水平、動物體內(nèi)藥效評估中活性較弱，且顯示一定細(xì)胞毒性和脫靶風(fēng)險。

之后不斷擴(kuò)大篩選范圍，終于發(fā)現(xiàn)了合格的先導(dǎo)化合物，并優(yōu)化為TQB3804臨床化合物。

除了TQB3804，還有一些從其他靶點(diǎn)側(cè)路出擊的新藥，如HER3新藥U3-1402和雙抗類（EGFR和MET雙抗）新藥JNJ-372公布了初步結(jié)果。

U3-1402：在I期臨床研究中，納入既往接受EGFR-TKI（包括1/2代TKI及奧希替尼）之后疾病進(jìn)展的患者用該藥治療。結(jié)果表明，所有患者的腫瘤都有減小，中位減小比例為29%，DCR（疾病控制率）達(dá)到100%！重點(diǎn)是，U3-14-2對EGFR-TKI耐藥后繼發(fā)的不同通路激活（包括C797S、HER2、CDK4）都有療效。

JNJ-372：1期研究納入了108例經(jīng)治的EGFR突變（包括敏感突變、20ins及其他罕見突變）晚期NSCLC患者，接受JNJ-372治療。結(jié)果亮眼，在后線治療中，ORR達(dá)到了30%之高，并且療效遍及各種EGFR亞型。這些患者包括C797S突變，MET擴(kuò)增，既往對奧希替尼耐藥。

醫(yī)療進(jìn)步飛速，在腫瘤患者煩惱耐藥之時，已有多種新藥如雨后春筍般進(jìn)行研發(fā)及臨床試驗(yàn)。TQB3804從藥物發(fā)現(xiàn)至IND審評歷時整整四年，目前臨床I期已經(jīng)在如荼如火進(jìn)行著，相信前方很快就會傳來捷報。

參考來源：

1. Preclinical evaluation of TQB3804, a potent EGFR C797S inhibitor；

2. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04128085?term=TQB3804&draw=2&rank=1/