日前，IFM Therapeutics公司的研發(fā)人員在《自然》雜志上發(fā)表最新研究，證明在阿爾茨海默?。ˋD）和tau蛋白引發(fā)的神經(jīng)退行性疾病中，NLRP3炎性小體（inflammasome）的激活是驅(qū)動(dòng)tau蛋白病理的重要因素。這一研究意味著這些患者可能從NLRP3拮抗劑中獲益。IFM Therapeutics公司是一家專注于開發(fā)調(diào)節(jié)先天免疫反應(yīng)的創(chuàng)新療法，治療炎性疾病和癌癥的生物醫(yī)藥公司。今年4月，諾華公司斥資約16億美元，收購了該公司旗下的子公司IFM Tre。IFM Tre的研發(fā)重心是NLRP3拮抗劑，其中一款拮抗劑已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

Tau蛋白起到穩(wěn)定神經(jīng)元中微管的作用，對(duì)維持健康大腦功能非常重要。然而，在神經(jīng)退行性疾病患者的大腦中，tau蛋白的過度磷酸化和聚集是構(gòu)成神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFTs）的主要原因。NFTs是AD患者大腦的病理標(biāo)志之一，然而，是什么原因?qū)е聇au蛋白出現(xiàn)過度磷酸化和聚集并沒有得到完全澄清。

在這項(xiàng)研究中，研究人員通過分析患者樣本，發(fā)現(xiàn)在額顳葉癡呆（frontotemporal dementia，F(xiàn)TD）患者的大腦中NLRP3炎性小體被激活。在模擬人類FTD的小鼠模型中，NLRP3蛋白同樣被激活，而且tau蛋白依靠NLRP3來激活NLRP3炎性小體。

NLRP3蛋白是細(xì)胞內(nèi)感知多種微生物抗原和內(nèi)源性“危險(xiǎn)”信號(hào)的傳感器。它受到這些因子的刺激會(huì)形成并激活NLRP3炎性小體。炎性小體的構(gòu)建會(huì)導(dǎo)致促炎癥細(xì)胞因子IL-1β和IL-18的釋放等免疫反應(yīng)。近年來，炎性小體的異常激活被認(rèn)為與多種炎癥性疾病和自身免疫性疾病相關(guān)。

▲NLRP3是感知多種外源和內(nèi)源“危險(xiǎn)”信號(hào)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的傳感器（圖片來源：參考資料[3]）

研究人員使用讓NLRP3炎性小體無法形成的小鼠來研究炎性小體對(duì)tau蛋白病理發(fā)生的影響。他們發(fā)現(xiàn)，在NLRP3炎性小體無法形成的小鼠模型中，tau蛋白突變引發(fā)的炎性小體激活水平下降，而且小鼠的認(rèn)知能力也有所改善。同時(shí)，生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，NLRP3能夠調(diào)節(jié)多種蛋白激酶和磷酸酶的活性，從而影響tau蛋白的過磷酸化水平。

AD患者大腦中的另一個(gè)標(biāo)志性病理特征是β淀粉樣蛋白沉積。β淀粉樣蛋白沉積在tau蛋白聚集之前發(fā)生，已有研究表明，β淀粉樣蛋白沉積能夠促進(jìn)tau蛋白的過度磷酸化。然而研究人員發(fā)現(xiàn)，在無法形成炎性小體的小鼠模型中，向大腦中注射富含β淀粉樣蛋白的小鼠大腦勻漿（brain homognate）無法引發(fā)tau蛋白的過度磷酸化。這意味著炎性小體激活可能是介導(dǎo)β淀粉樣蛋白促進(jìn)tau蛋白病理發(fā)生的重要步驟。

▲IFM Tre公司的NLRP3拮抗劑研發(fā)管線（圖片來源：IFM Therapeutics官網(wǎng)）

IFM公司研發(fā)執(zhí)行副總裁H. Martin Seidel先生表示：“我們的子公司IFM Tre開發(fā)的’first-in-class’ NLRP3拮抗劑已經(jīng)開始臨床試驗(yàn)。這一蛋白對(duì)阿爾茨海默病和其它tau蛋白相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的影響讓我們備受鼓舞。這些結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了我們的團(tuán)隊(duì)聚焦于先天免疫系統(tǒng)創(chuàng)新靶點(diǎn)的研發(fā)策略。“

參考資料：

[1] New Research Demonstrates Second Direct Link Between Inflammasome Activation and Alzheimer's Disease. Retrieved November 21, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/new-research-demonstrates-second-direct-link-between-inflammasome-activation-and-alzheimers-disease-300962374.html

[2] Ising et al., (2019). NLRP3 inflammasome activation drives tau pathology. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-019-1769-z

[3] Swanson et al, (2019). The NLRP3 inflammasome: molecular activation and regulation to therapeutics. Nature Reviews Immunology, https://doi.org/10.1038/s41577-019-0165-0