獲得信任的關(guān)鍵，是從坦率的“審問”心態(tài)開始，不能只嘗試新瓶裝舊酒的方式，而是讓新方法通過公平、透明和具有前瞻性的驗(yàn)證。

對(duì)于了解更多的藥物獲益與風(fēng)險(xiǎn)，真實(shí)世界證據(jù)（real world evidence，RWE）可能提供一個(gè)機(jī)遇。如何把這樣的機(jī)遇變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)？近日，來自于歐洲藥品管理局(EMA)的多位官員，在美國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)學(xué)會(huì)主辦的《臨床藥理學(xué)和治療學(xué)》（Clinical Pharmacology and Therapeutics）雜志上發(fā)表文章，討論如何將RWE轉(zhuǎn)化為可信的證據(jù)。

障礙

隨著電子病歷生態(tài)系統(tǒng)的發(fā)展，數(shù)據(jù)量也隨之增長(zhǎng)。解決包括數(shù)據(jù)丟失在內(nèi)的數(shù)據(jù)質(zhì)量問題，以及術(shù)語和數(shù)據(jù)格式的差異，將更具挑戰(zhàn)性。行業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，需要質(zhì)量保證和對(duì)照程序，采取一系列舉措，力爭(zhēng)將真實(shí)世界數(shù)據(jù)（real world data，RWD）的質(zhì)量提升到監(jiān)管機(jī)構(gòu)可接受的水平。利益攸關(guān)方之間的協(xié)作，以及數(shù)據(jù)處理和質(zhì)量改進(jìn)的機(jī)會(huì)正在不斷增長(zhǎng)。盡管進(jìn)展時(shí)斷時(shí)續(xù)，但可以預(yù)期，行業(yè)最終將實(shí)現(xiàn)讓不同來源的醫(yī)療數(shù)據(jù)，保質(zhì)保量地供研究人員進(jìn)行二次分析。在諸如用藥、疾病流行病學(xué)或安全性評(píng)估等方面，RWD輔助用途正在逐漸完善。如果最終實(shí)現(xiàn)充分應(yīng)用，RWD能夠用于功效證明、分層治療等領(lǐng)域，為監(jiān)管、報(bào)銷和個(gè)體化治療決策提供信息。

新的數(shù)據(jù)源，有助于解決目前正在探索研究的其它問題。但即便是高質(zhì)量數(shù)據(jù)，如果缺乏充分的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法題取、分析和解讀，也不能轉(zhuǎn)化為可信任的證據(jù)。為解決這一瓶頸問題，在過去十年中，行業(yè)提出或改進(jìn)了一系列相對(duì)新穎的方法，以便能夠分析RWD或?qū)WD與隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized clinical trial，RCT）數(shù)據(jù)結(jié)合起來。支持者認(rèn)為，這些方法可以消除可能的偏倚，提供可靠證據(jù)。然而，很多人士認(rèn)為，由于非RCT方法容易產(chǎn)生大量未被發(fā)現(xiàn)的結(jié)果或偏倚，因此接受非RCT方法，會(huì)導(dǎo)致證據(jù)質(zhì)量降低。論文作者認(rèn)為，RCT方法仍將是最好的可用標(biāo)準(zhǔn)，在很多情況下是必需的，但需要其它方法補(bǔ)充，解決傳統(tǒng)的RCT方法不可行或存在倫理爭(zhēng)議的問題。

有意規(guī)避使用新穎、可靠的方法，也會(huì)產(chǎn)生同樣有害的后果。藥品監(jiān)管中“方法厭惡”（methodology aversion），指的是監(jiān)管機(jī)構(gòu)（以及其他決策者），不愿意采用新的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法或其它數(shù)據(jù)分析方法。在醫(yī)藥生態(tài)系統(tǒng)的所有利益攸關(guān)方中，不同程度的“方法厭惡”并不鮮見。不愿意采用新方法的部分原因，可能是出于擔(dān)心、保守，或是對(duì)新方法缺乏深入了解。從研究者的角度看，如果只專注于新穎的研究設(shè)計(jì)與分析，缺乏對(duì)相關(guān)方法的檢驗(yàn)與驗(yàn)證，會(huì)導(dǎo)致外部利益攸關(guān)方對(duì)真正有用的方法缺乏了解，可能會(huì)使得工具箱會(huì)變成“黑箱”，從而落入“黑箱陷阱”（black-box trap）。

圖片來源：藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)整理

方法開源于設(shè)計(jì)

來自真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）和完成的RCT試驗(yàn)的患者數(shù)據(jù)，正在以前所未有的規(guī)模被運(yùn)用于二次分析；業(yè)界采用了一系列新方法和研究設(shè)計(jì)。論文作者表示，適當(dāng)?shù)姆绞?，是擺脫過熱，冷靜下來。為確保監(jiān)管機(jī)構(gòu)能夠接受新的分析方法，要經(jīng)過檢驗(yàn)與驗(yàn)證。這些檢驗(yàn)與驗(yàn)證方法，幾乎與評(píng)估新藥的方式大致相同：按照具有前瞻性、設(shè)立對(duì)照、按照預(yù)先商定的既定計(jì)劃的方式開展。

▲用于分析不同類型數(shù)據(jù)的（新）方法學(xué)例子（藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖）

借力監(jiān)管科學(xué)，尋求解決之道

認(rèn)識(shí)到創(chuàng)新的快速發(fā)展，以及監(jiān)管機(jī)構(gòu)在催化和賦能監(jiān)管科學(xué)與創(chuàng)新中的重要作用，EMA在去年12月發(fā)布了監(jiān)管科學(xué)發(fā)展戰(zhàn)略。旨在通過協(xié)作推動(dòng)證據(jù)生成，提高評(píng)價(jià)的科學(xué)質(zhì)量，“為監(jiān)管機(jī)構(gòu)和衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估（HTA）/支付方提供更好的證據(jù)，支持監(jiān)管評(píng)估和決策”，以及“以患者為中心的藥物可及”。戰(zhàn)略中提出的相關(guān)措施，包括促進(jìn)臨床試驗(yàn)創(chuàng)新（側(cè)重于新的試驗(yàn)設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)概念、終點(diǎn)和數(shù)據(jù)采集方法），以及開發(fā)將臨床照護(hù)數(shù)據(jù)源納入監(jiān)管決策的方法。

圖片來源：參考資料[4]

EMA一直通過科學(xué)建議程序，支持在藥物研發(fā)領(lǐng)域中，針對(duì)具體用途的創(chuàng)新開發(fā)方法獲得資質(zhì)確認(rèn)。通過監(jiān)管機(jī)構(gòu)與創(chuàng)新者之間的互動(dòng)，確定新方法符合預(yù)期用途所需要開展的研究和活動(dòng)。通過與衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估機(jī)構(gòu)、支付方、患者權(quán)益組織、利益攸關(guān)方協(xié)作，在保證充分、透明的條件下，確保所有的相關(guān)信息都能經(jīng)過科學(xué)審查和詳細(xì)討論。

論文作者提請(qǐng)各界關(guān)注將新數(shù)據(jù)源投入實(shí)際運(yùn)用的潛在障礙。研究者不應(yīng)只專注于新穎的研究設(shè)計(jì)與分析，還應(yīng)檢驗(yàn)與驗(yàn)證相關(guān)方法，避免落入 “黑箱陷阱”。為克服“方法厭惡”，新方法的開發(fā)者應(yīng)前瞻性地解決“數(shù)據(jù)厭惡”問題，并且應(yīng)回顧性地利用開放訪問RCT和RWD，檢驗(yàn)新方法。

論文作者認(rèn)為，獲得可信度的關(guān)鍵，是從坦率但“審問”的心態(tài)開始，不能只嘗試新瓶裝舊酒的方式，而是讓新方法通過公平、透明和前瞻性的驗(yàn)證。此外，有必要預(yù)先就“防火墻”達(dá)成方案，以確保對(duì)方法的評(píng)估既不會(huì)危及產(chǎn)品，也不會(huì)補(bǔ)救產(chǎn)品。“如果開發(fā)者希望審評(píng)員接受新方法，就必須在方法學(xué)開發(fā)中，用一些受試藥品來試試斤兩。”

參考文獻(xiàn)：

[1] Hans-Georg Eichler, Franz Koenig, Peter Arlett, et al. Are novel, non-randomised analytic methods fit for decision-making? The need for prospective, controlled and transparent validation. Clinical Pharmacology & Therapeutics. Oct 1, 2019. Retrieved Oct 4, 2019 from https://doi.org/10.1002/cpt.1638

[2] 《中庸·第十九章》，“博學(xué)之，審問之，慎思之，明辨之，篤行之。”

[3] Bauer, P., König, F. The risks of methodology aversion in drug regulation. Nat Rev Drug Discov. May, 2014; 13(5):317-8. doi: 10.1038/nrd4319

[4] EMA. EMA Regulatory Science to 2025. Dec, 2018. Retrieved Oct 5, 2019 from https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/ema-regulatory-science-2025-strategic-reflection_en.pdf

[5] Zachary Brennan. When Can RWE Translate into Credible Evidence? EMA Officials Discuss. Oct 3, 2019. Retrieved Oct 5, 2019 from https://endpts.com/when-can-rwe-translate-into-credible-evidence-ema-officials-discuss/