頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》今天上線了一項(xiàng)干細(xì)胞療法的新研究。心血管領(lǐng)域的知名學(xué)者Jeffery Molkentin教授通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)表明，移植干細(xì)胞雖然可以幫助修復(fù)受傷的心臟，但干細(xì)胞發(fā)揮積極作用的機(jī)制出人意料！這項(xiàng)研究也為此前存在巨大爭(zhēng)議的心臟病細(xì)胞療法指出了新的方向。

難以再生的心肌

成人的心肌是人體內(nèi)再生能力最差的組織之一。一旦發(fā)生心肌梗死，由于很難再出現(xiàn)新的健康心肌，不斷跳動(dòng)的心臟上只會(huì)形成沒(méi)有收縮功能的瘢痕，為漸進(jìn)性的心力衰竭埋下病根，給患者的生活質(zhì)量造成極大損害。

對(duì)心臟病治療方法的巨大需求讓人們一度寄希望于干細(xì)胞。干細(xì)胞是一類(lèi)能夠自我復(fù)制、有分化能力的細(xì)胞。有沒(méi)有成體的干細(xì)胞可以讓心肌再生、修復(fù)心臟？

2001年，一項(xiàng)研究橫空出世。哈佛的心臟病專家Piero Anversa教授發(fā)表文章稱，他們鑒定出了可以讓心肌再生的成體干細(xì)胞。表達(dá)細(xì)胞表面蛋白c-Kit的干細(xì)胞在注射到受損或死亡的心臟區(qū)域，可以直接分化出可以搏動(dòng)的新心肌細(xì)胞，讓壞死部分重新運(yùn)轉(zhuǎn)。

這個(gè)消息無(wú)疑給了心?；颊邩O大的希望，讓全世界興奮不已。以Anversa教授為領(lǐng)軍人物，“心肌干細(xì)胞”領(lǐng)域很快發(fā)展起來(lái)，許多科學(xué)家投入到這個(gè)熱門(mén)方向。在一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)支持下，數(shù)項(xiàng)臨床試驗(yàn)也開(kāi)展起來(lái)。研究者將成體干細(xì)胞注入患者受損的心臟組織，試圖幫助心梗患者改善心臟功能。

心肌干細(xì)胞的巨大爭(zhēng)議

時(shí)間到了2014年，心肌干細(xì)胞研究的方向陡然發(fā)生轉(zhuǎn)折。

《自然》發(fā)表了Jeffery Molkentin教授（對(duì)，正是今天這篇論文的通訊作者）主導(dǎo)的一篇論文，這項(xiàng)研究指出，注入成年小鼠心臟的c-Kit陽(yáng)性干細(xì)胞基本上不能生成新的心肌細(xì)胞！

“我們的研究表明，心臟的c-Kit陽(yáng)性干細(xì)胞可以制造形成毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞，但它們不太可能形成心肌細(xì)胞。Molkentin教授說(shuō)，“就算它們真的會(huì)產(chǎn)生新的心肌細(xì)胞，比例也非常低——大約1/3000，這么低的比例是沒(méi)有意義。”

一石激起千層浪。

十幾年時(shí)間里，參與心肌干細(xì)胞臨床試驗(yàn)的心臟病患者達(dá)到數(shù)千名，然而療效參差不齊，大多數(shù)令人沮喪。Molkentin教授的研究為這一結(jié)果給出了一定解釋，干細(xì)胞再生心肌的背后機(jī)制出現(xiàn)巨大爭(zhēng)議。

就在去年，Anversa實(shí)驗(yàn)室最終被查明有超過(guò)30篇文章出現(xiàn)造假，“心肌干細(xì)胞論文撤稿”事件震驚整個(gè)生命醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

幫助心臟修復(fù)的真正功臣

在此次發(fā)表的研究中，Molkentin教授與同事們繼續(xù)利用心臟缺血性損傷的小鼠模型，檢查了干細(xì)胞治療的機(jī)制基礎(chǔ)。

研究團(tuán)隊(duì)分別用了兩種主要的成體干細(xì)胞：人類(lèi)臨床試驗(yàn)中廣泛采用的骨髓單核細(xì)胞（MNC）和表達(dá)c-Kit的心臟祖細(xì)胞，對(duì)心臟受損的小鼠進(jìn)行細(xì)胞治療。

他們發(fā)現(xiàn)，心臟功能的增強(qiáng)與新的心肌細(xì)胞產(chǎn)生沒(méi)有關(guān)系。實(shí)際上，移植后的成體干細(xì)胞會(huì)啟動(dòng)急性免疫反應(yīng)，產(chǎn)生大量特異性巨噬細(xì)胞。而這些免疫細(xì)胞會(huì)改變心臟成纖維細(xì)胞的活性，增強(qiáng)受損組織區(qū)域的機(jī)械特性。

為驗(yàn)證是免疫反應(yīng)而非干細(xì)胞本身發(fā)出的信號(hào)在幫助心臟修復(fù)，研究人員給小鼠心內(nèi)注射了無(wú)活性的干細(xì)胞，或者是可激活先天免疫反應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，果然取得了相同的效果。

▲心內(nèi)注射干細(xì)胞或免疫反應(yīng)激動(dòng)劑都會(huì)在短時(shí)間內(nèi)誘導(dǎo)兩種特異性巨噬細(xì)胞大量產(chǎn)生（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

因此，這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，急性炎癥性傷口愈合反應(yīng)讓心臟壞死區(qū)域恢復(fù)活力，是干細(xì)胞治療受損心臟的獨(dú)特機(jī)制。

而基于現(xiàn)有的數(shù)據(jù)，研究人員在論文最后建議重新評(píng)估當(dāng)前和計(jì)劃中基于細(xì)胞療法的臨床試驗(yàn)。隨著背后的生物學(xué)機(jī)制被逐漸闡明，我們期待科學(xué)家能夠成功地將心臟細(xì)胞療法應(yīng)用于臨床實(shí)踐，真正造福患者。

參考資料：[1] Ronald J. Vagnozzi, et al., (2019) An acute immune response underlies the benefit of cardiac stem-cell therapy. Nature. DOI: 10.1038/s41586-019-1802-2[2] Jop H. van Berio et al., (2014) c-kit+ Cells Minimally Contribute Cardiomyocytes to the Heart. Nature. DOI: 10.1038/nature13309[3] A Study That Changed the Direction of Cardiac Stem Cell Research. Retrieved Nov. 27, 2019, from https://scienceblog.cincinnatichildrens.org/a-study-that-changed-the-direction-of-cardiac-stem-cell-research/?_ga=2.104351427.2124782669.1574841620-1038280572.1574841620