近日，一項刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自加利福尼亞大學(xué)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)了一種特殊蛋白和人類學(xué)學(xué)干細胞自我更新能力之間的關(guān)聯(lián)，研究者表示，激活該蛋白或能促進血液干細胞在實驗室條件下自我更新至少12倍。在體外條件下增殖血液干細胞往往能極大地改善血液癌癥（比如白血?。┖投喾N遺傳性血液疾病的治療選擇。

圖片來源：UCLA Broad Stem Cell Research Center

研究者Hanna Mikkola博士表示，盡管我們已經(jīng)對血液干細胞的生物學(xué)特性研究了很多年，但如今依然面臨著很多關(guān)鍵的挑戰(zhàn)，即如何在實驗室條件下促進人類血液干細胞自我更新，如今我們不得不通過研究來克服這些問題了。血液干細胞，即造血干細胞，其存在于骨髓中，在骨髓中其能進行自我更新并分化稱為多種類型的血液細胞；而且骨髓移植療法也能被用來治療血液或免疫系統(tǒng)疾病的患者；然而骨髓移植存在著明顯的局限性，尋找合適的骨髓供體并不總是可行，而且患者自身的免疫系統(tǒng)也會排斥外源性細胞，移植的干細胞數(shù)量有時候也并不足以成功治療患者的疾病。

當(dāng)血液干細胞從骨髓中被移除置于實驗室培養(yǎng)皿中時，其會快速失去自我更新的能力，其要么會死亡，要么就會分化稱為其它血液細胞；研究者的目標(biāo)就是在可控的實驗室條件下使得血液干細胞能夠自我更新，這或許有望開啟治療多種血液疾病的新思路，同時也能幫助科學(xué)家們通過多能干細胞來產(chǎn)生血液干細胞。為了闡明如何在實驗室中促進血液干細胞自我更新，研究人員分析了當(dāng)血液干細胞失去自我更新能力過程中被關(guān)閉表達的基因，同時研究者注意到哪些基因在血液干細胞分化成為特殊血細胞（比如白細胞或紅細胞）中會關(guān)閉表達，隨后研究者將血液干細胞置于實驗室平皿中來觀察哪些基因的表達會被關(guān)閉，利用多能干細胞進行研究，研究人員就能夠制造出缺失自我更新能力的血液干細胞，同時他們還能監(jiān)測哪些基因的表達處于失活狀態(tài)。

研究者發(fā)現(xiàn)，MLLT3基因的表達與血液干細胞自我更新的潛能密切相關(guān)，MLLT3基因所表達的蛋白能為血液干細胞提供必要的指令來使其能夠維持自我更新的能力，其能通過與其它調(diào)節(jié)性蛋白協(xié)同作用來保持血液干細胞的重要部分在細胞分類時能正常發(fā)揮作用。研究者想知道是否在實驗室培養(yǎng)皿中維持血液干細胞中MLLT3蛋白的水平就足以改善其自我更新的能力，利用一種病毒載體，研究人員就能將活性的MLLT3基因插入到血液干細胞中，同時他們觀察到，功能性的血液干細胞會在實驗室培養(yǎng)皿中的繁殖速率增長了至少12倍。

研究者Mikkola說道，如果我們考慮治療一個病人需要的血液干細胞的數(shù)量，那么這可能是一個很大的數(shù)字；但我們并不僅僅關(guān)注數(shù)量，我們還需要確保在實驗室中產(chǎn)生的血液干細胞能夠通過制造移植所需要的所有血液細胞類型來持續(xù)發(fā)揮功能。最近有研究人員通過研究鑒別出了一類特殊的小分子（用于制造醫(yī)療用藥的有機分子）能夠在實驗室中促進人類血液干細胞增殖，隨后研究者利用這種小分子進行研究，他們發(fā)現(xiàn)，其能夠改善血液干細胞自我更新的能力，但細胞并不能夠維持合適的MLLT3的水平，而且在移植到小鼠體內(nèi)后也無法正常發(fā)揮功能。

此前研究發(fā)現(xiàn)的這種小分子非常重要，但本文研究基于此前研究結(jié)果；這項研究中，研究人員所開發(fā)的新方法能將血液干細胞暴露在這種小分子中，并插入了活性的MLLT3基因，這種新方法或許就能夠制造出能夠更好地整合到小鼠骨髓中的血液干細胞，從而就能有效產(chǎn)生所有血液細胞類型并能維持其自我更新的能力。更重要的是，MLLT3基因能夠以一定的安全速率來維持血液干細胞的自我更新，這些血液干細胞無法獲得任何危險的特性，比如大量增殖、突變或產(chǎn)生誘發(fā)白血病風(fēng)險的異常細胞等。

后期研究人員還將繼續(xù)深入研究確定哪些特殊蛋白和血液干細胞DNA中的哪些元件會影響MLLT3基因的開關(guān)，以及如何在實驗室培養(yǎng)皿中利用特殊制劑來控制這一過程，研究者有信心開發(fā)出新型策略，在不使用病毒載體的情況下開啟/關(guān)閉MLLT3基因的表達，以便其能在臨床條件下安全使用。

原始出處：

Calvanese, V., Nguyen, A.T., Bolan, T.J. et al. MLLT3 governs human haematopoietic stem-cell self-renewal and engraftment. Nature (2019) doi:10.1038/s41586-019-1790-2