最近一段時(shí)間里，多位藝人因長(zhǎng)期抑郁而自殺的消息，再一次引發(fā)了人們對(duì)抑郁癥的深度關(guān)注：在噩耗傳來(lái)時(shí)，人們痛心之余也往往驚愕，原來(lái)在他們光鮮亮麗，甚至樂(lè)觀幽默的外表下，內(nèi)心不可承受之痛早已將他們吞噬。抑郁癥，并不是簡(jiǎn)單的“不開(kāi)心”。

讓人不堪折磨，最終選擇結(jié)束自己生命的抑郁癥究竟是怎樣的存在？人類是如何一點(diǎn)點(diǎn)掀開(kāi)抑郁癥這個(gè)“幽靈”的面紗，又與它進(jìn)行了怎樣的艱苦搏斗呢？在今天的這篇文章里，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將與您一道回顧這段在黑暗中尋找光明的歷史。

亟待正視的“大眾病”

在當(dāng)前這個(gè)快節(jié)奏的社會(huì)，抑郁癥似乎已成為一種“大眾病”，我們身邊遭受不同程度抑郁情緒困擾的人也越來(lái)越多。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)，全球有高達(dá)3.5億人正深受抑郁癥困擾，光中國(guó)就有超過(guò)5400萬(wàn)人患有抑郁癥。其中，長(zhǎng)期的中度或重度抑郁癥可能會(huì)為患者帶來(lái)極大的影響，甚至引致自殺。同樣是來(lái)自世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，全球每年有80萬(wàn)以上的人死于自殺，相當(dāng)于每40秒就有一人選擇結(jié)束生命。其中，抑郁癥是重要誘因。

然而，當(dāng)前普通百姓對(duì)于抑郁癥的認(rèn)識(shí)仍存在嚴(yán)重不足。例如有的人認(rèn)為抑郁癥就是“想不開(kāi)”或“心眼小”，家人或朋友往往一味鼓勵(lì)患者要戰(zhàn)勝困難，甚至恨鐵不成鋼地進(jìn)行批評(píng)；另外，有些病人自身認(rèn)識(shí)也不夠，把抑郁癥當(dāng)做一種壓力之下臨時(shí)產(chǎn)生的負(fù)面情緒，覺(jué)得自己調(diào)整一下就可以度過(guò)低谷；即便患者得到了及時(shí)的診斷，社會(huì)對(duì)精神疾患的廣泛歧視也會(huì)給患者帶來(lái)羞恥感，甚至讓許多患者抗拒治療和服藥。種種錯(cuò)誤的理解，也導(dǎo)致眾多患者延誤了最佳的干預(yù)輔導(dǎo)和治療的時(shí)間。世界衛(wèi)生組織關(guān)于抑郁癥的條目里寫(xiě)到，“全球只有不足一半的患者（在一些國(guó)家中僅有不到10%的患者）接受有效治療”。

目前，許多精神病學(xué)會(huì)已對(duì)抑郁癥有了足夠清晰的定義。但我們需要認(rèn)識(shí)到，這樣的知識(shí)得來(lái)實(shí)屬不易。從歷史上看，人類對(duì)抑郁癥的認(rèn)識(shí)是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，更是一步步“去妖魔化”的過(guò)程。相應(yīng)的治療，或者說(shuō)“應(yīng)對(duì)措施”，也往往跟特定時(shí)期人們對(duì)它的認(rèn)識(shí)緊密相聯(lián)。

“驅(qū)魔”的黑歷史

對(duì)抑郁癥最早的記述出現(xiàn)在三千多年前的美索不達(dá)米亞平原。在遙遠(yuǎn)的古代，人們很自然將它和其它精神疾病一樣歸結(jié)為“惡魔附體”，相應(yīng)的“治療”也由祭師之類的神職人員進(jìn)行。但事實(shí)上，早期的做法充滿了殘忍和野蠻的意味：為了“驅(qū)魔”，祭司們往往需要對(duì)抑郁癥患者進(jìn)行毆打。從公元紀(jì)年到中世紀(jì)，再到文藝復(fù)興時(shí)期，人們應(yīng)對(duì)抑郁癥病人的主流方法依然沒(méi)有太多改變。在所謂的“精神病院”里，上鐐銬，用水淹，用火烤，都是常規(guī)操作。為了“驅(qū)趕”寄宿在病人身體里的“惡魔”，人們相信這樣的做法是有必要的。

圖片來(lái)源：Robert Burton [Public domain]

隨著時(shí)間推移，終于有更多醫(yī)生開(kāi)始重新思考抑郁癥的原因。1621年，羅伯特·伯頓（Robert Burton）出版了一本名為《憂郁的剖析》（Anatomy of melancholy）的書(shū)，概述了導(dǎo)致抑郁的社會(huì)和心理原因。在這本書(shū)中，他提出貧困、恐懼和孤獨(dú)與抑郁有關(guān)，而飲食、鍛煉、旅行、瀉藥（清除體內(nèi)毒素）、放血、草藥和音樂(lè)有望為患者帶來(lái)裨益。

但早期的思考，并沒(méi)有改變患者的命運(yùn)。在18-19世紀(jì)的“啟蒙時(shí)代”，流行的做法是讓患者坐在旋轉(zhuǎn)的凳子上，希望讓大腦內(nèi)的一切“回到正確的位置”。到了19世紀(jì)晚期至20世紀(jì)初，醫(yī)學(xué)的發(fā)展讓患者有了手術(shù)這個(gè)選擇。然而當(dāng)時(shí)通過(guò)手術(shù)破壞大腦前部區(qū)域的“治療方案”，雖然可以起到“鎮(zhèn)定”的效果，但也有導(dǎo)致性情改變，甚至死亡等嚴(yán)重的問(wèn)題。

在長(zhǎng)期的探索和實(shí)踐基礎(chǔ)上，自20世紀(jì)初以來(lái)，許多研究人員們提出了不同的病理學(xué)解釋。匯聚起來(lái)，也就成了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)抑郁癥的普遍認(rèn)識(shí)：抑郁癥是由遺傳，生物，環(huán)境和心理因素共同引起的，風(fēng)險(xiǎn)因素包括抑郁癥個(gè)人或家族史，重大生活變化，創(chuàng)傷或壓力或某些身體疾病和藥物。對(duì)抑郁癥病因的深入了解，也終于讓患者看到了藥物治療的曙光。

藥物治療的時(shí)代

上世紀(jì)中葉，抑郁癥進(jìn)入了藥物治療的新時(shí)代。在這個(gè)時(shí)代，人類推出了兩大抗抑郁藥物：異煙酰異丙肼和丙咪嗪。

有趣的是，異煙酰異丙肼最初來(lái)源于二戰(zhàn)，是火箭燃料的合成物。后來(lái)人們發(fā)現(xiàn)，它具有很好的抗結(jié)核效果。然而由于副作用較大，它被禁止用于臨床。但一些善于觀察的醫(yī)生們注意到，在使用這種藥物后，很多病人出現(xiàn)了胃口變好，更愿意社交等現(xiàn)象。后續(xù)的研究也表明，它的確能改善人的情緒。1958年，精神病專家南森·克萊恩（Nathan S.Kline）在學(xué)術(shù)會(huì)議上發(fā)表了自己一年來(lái)的研究成果，宣稱異煙酰異丙肼是“精神的充電器”。面對(duì)患者的急切需求，該藥被一家結(jié)核藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)作為抗抑郁藥推入市場(chǎng)，又在1961年由于肝臟毒性而退市。而同屬單胺氧化酶抑制劑的異唑肼、苯乙肼、強(qiáng)內(nèi)心百樂(lè)明等藥物毒性更小，之后也相繼獲批上市，改善抑郁癥患者的病情。

另一種藥物丙咪嗪則于1956年被德國(guó)醫(yī)生羅蘭·庫(kù)恩（Ronald Kuhn）發(fā)現(xiàn)。在檢測(cè)一個(gè)化合物的藥理活性時(shí)，他注意到抑郁患者的精神狀態(tài)得到了大幅改善。后續(xù)對(duì)40名抑郁癥病人進(jìn)行的試驗(yàn)，也取得了很好的效果。盡管當(dāng)時(shí)的學(xué)界普遍認(rèn)為抑郁癥的病因在于內(nèi)心的沖突，并沒(méi)有真正能治愈抑郁癥的藥物，該藥還是得到了少數(shù)專家的支持，并于1957年底首次投入瑞士市場(chǎng)。它也是第一個(gè)三環(huán)類抗抑郁藥物。這類藥物雖然成功讓許多抑郁癥患者獲得緩解，但也往往伴隨著嚴(yán)重的副作用。

異煙酰異丙肼和丙咪嗪的發(fā)現(xiàn)，雖然為患者帶來(lái)了一定的緩解，卻也帶來(lái)了許多副作用。從目前的角度看，它們當(dāng)然不是什么神藥。但這些藥物的問(wèn)世，卻開(kāi)始促使人們?cè)谏窠?jīng)生物學(xué)水平上觀察和研究抑郁癥，為進(jìn)一步深入了解抑郁癥以及抗抑郁藥物的研發(fā)起了重要作用。

不斷壯大的抗抑郁藥大家庭

異煙酰異丙肼和丙咪嗪?jiǎn)柺赖臄?shù)十年后，抗抑郁藥物陣容不斷擴(kuò)編。從機(jī)制上看，目前上市的藥物所針對(duì)的基本都是單胺遞質(zhì)靶點(diǎn)。在腦內(nèi)，單胺遞質(zhì)有著多種類型，目前研究較深入，且作為抑郁癥主要治療靶點(diǎn)的單胺遞質(zhì)為5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NA）。也有研究認(rèn)為，這二者間平衡失調(diào)是抑郁癥的重要原因。

基于單胺遞質(zhì)的藥物，按照機(jī)制不同可分為單胺氧化酶抑制劑（MAOI）、三環(huán)類（TCA）、選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRI）、選擇性NA再攝取抑制劑（SNRI）、5-HT/NA雙重再攝取抑制劑（SSRI/SNRI）、5-HT受體拮抗劑及5-HT再攝取抑制劑（SARI）、非典型抗抑郁藥物（NDRI）及其它。

其中SSRI 是最常見(jiàn)的種類之一，它以大腦中的血清素水平為靶點(diǎn)，對(duì)5-HT有高度選擇性，副作用少，適用于各種類型抑郁癥，在世界各國(guó)均被作為抗抑郁藥的首選。SSRI類六個(gè)產(chǎn)品被我國(guó)精神醫(yī)學(xué)界形象地稱為 SSRI 類的“六朵金花”，它們分別是：1987年上市的氟西?。╢luoxetine）、1991年的舍曲林（sertraline）、1992年的帕羅西?。╬aroxetine）、2000年獲中國(guó)批準(zhǔn)用于治療強(qiáng)迫癥和抑郁癥的氟伏沙明（fluvoxamine maleate）、1998年上市的西酞普蘭（citalopram）及2002年FDA獲批的艾司西酞普蘭（escitalopram）。這幾個(gè)藥物各自有相應(yīng)的適用癥狀和人群，在起效時(shí)間、副作用方面也不盡相同，在實(shí)際應(yīng)用時(shí)，往往還要考慮多種因素，包括安全性、耐受性及費(fèi)用等。

非典型抗抑郁藥物如安非他酮（bupropion）、沃替西汀（vortioxetine），以及度洛西汀（duloxetine）、文拉法辛（venlafaxine），是近三十年出現(xiàn)的新型抗抑郁藥物，對(duì)于特定類型患者或采用其他抗抑郁藥出現(xiàn)某些副作用的患者，醫(yī)生有時(shí)會(huì)推薦此類藥物。抑郁癥患者可能需要嘗試幾種不同的抗抑郁藥物，才能找到能改善癥狀且副作用可控的藥物。

令人欣喜的是，這些藥物的問(wèn)世只是一個(gè)開(kāi)端。最近，一些新型抗抑郁藥物的推出，持續(xù)給全球的抑郁癥患者帶來(lái)了希望。今年3月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了SAGE Therapeutics公司開(kāi)發(fā)的Zulresso（brexanolone）上市，用于治療產(chǎn)后抑郁癥患者。要知道，Zulresso可是第一款針對(duì)產(chǎn)后抑郁癥的獲批療法。

同一個(gè)月，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了另一種抗抑郁癥新藥——Spravato（esketamine）。這是一種鼻噴霧劑，與口服抗抑郁藥一起用于治療已經(jīng)嘗試過(guò)其他抗抑郁藥物但未從中受益的成人抑郁癥（治療抵抗性抑郁癥）。它成為市場(chǎng)上第一種速效抑郁藥物，也是30年以來(lái)第一款采用新作用機(jī)制治療抑郁癥的藥物。這些新藥的問(wèn)世，向我們展示了人類攻克抑郁癥的進(jìn)步與決心！

后記

抑郁癥的發(fā)病原因比我們目前所了解的要復(fù)雜得多，沒(méi)有一種單一的治療方法能給每個(gè)患者帶來(lái)滿意的結(jié)果。我們希望，隨著科研人員對(duì)抑郁癥發(fā)病機(jī)制的不斷深入研究，以及相應(yīng)療法與藥物的更新迭代，終有一天，我們能幫助所有抑郁癥患者驅(qū)散籠罩在頭頂?shù)年幵?，讓?yáng)光再次照進(jìn)他們的內(nèi)心。

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