近日，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準默沙東K藥（帕博利珠單抗）又一新適應癥，聯(lián)合化療（卡鉑+紫杉醇）一線治療轉移性鱗狀非小細胞肺癌，無需考慮患者PD-L1表達情況。

短短八個月內，K藥在中國陸續(xù)獲批三個肺癌一線治療適應癥，成為國內獲批肺癌適應癥最多的PD-1單抗，是當之無愧的免疫之王。獲批的適應癥分別如下：

2019年3月28日，NMPA批準K藥聯(lián)合化療用于EGFR/ALK基因突變陰性的轉移性非鱗狀非小細胞肺癌； 2019年9月29日，NMPA批準K藥用于PD-L1表達≥1%（NMPA批準的檢測）且EGFR/ALK基因突變陰性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌； 2019年11月29日，NMPA批準K藥聯(lián)合化療用于轉移性鱗狀非小細胞肺癌。

至此，K藥在中國已經(jīng)基本達成對肺癌一線治療的全覆蓋，以絕對領先的優(yōu)勢占領了免疫治療的高地。不管適應癥數(shù)量，還是銷售業(yè)績上，K藥眼下都將其他PD-1單抗甩在身后。

臨床試驗開展大而全，加速本土化落地

K藥之所以能如此快速高效地陸續(xù)獲批新適應癥，得益于其臨床研究的開展策略。2017年時，K藥相關的臨床研究已經(jīng)高達558個，多出其他PD-1/PD-L1藥物一大截，2019年再創(chuàng)新高達到873個，可謂是當今的PD-1/PD-L1藥物的“臨床研究之王”。其中多項大型III期臨床試驗紛紛落地中國，開設中國亞組，或者直接與中國研究者合作開展貼合中國患者需求的臨床試驗，加速針對中國高發(fā)和高增長癌種的“本土化”落地推進。

說到中國高發(fā)癌種，肺癌是最為大家熟知的，緊隨其后的便是消化道腫瘤，包括胃癌、肝癌、食管癌等。消化道腫瘤一直以來都是一塊難啃的骨頭，可用藥物有限，治療效果不佳，備受期待的免疫治療也在消化道腫瘤上屢屢碰壁，在征途顛簸的情況下，K藥終于帶領PD1藥物撞出第一個突破口——食管鱗癌。

KEYNOTE-181研究是食管癌領域一項具有里程碑意義的重磅研究，招募了來自全球的628例復發(fā)性轉移性食管癌患者，將患者按照全部意向治療（ITT）人群、食管鱗癌、PD-L1 陽性（CPS≥10%）進行分層，分別考察K藥單藥治療食管癌患者的療效。KEYNOTE-181研究的最終結果非常有趣，盡管在全球ITT人群中沒有觀察到K藥相比化療對于總生存期（OS）的改善，但是在PD-L1 CPS≥10%患者以及中國隊列中，均觀察到了K藥可以給患者帶來顯著生存獲益的證據(jù)。

KEYNOTE-181研究中位生存期數(shù)據(jù)

人群分層 中位OS / 月 全球隊列（n=628）   ITT人群 7.1 vs 7.1 鱗癌人群 8.2 vs 7.1 PD-L1陽性 9.3 vs 6.7 中國隊列（n=123）   ITT人群 8.4 vs 5.6 鱗癌人群 8.4 vs 5.6 PD-L1陽性 12.0 vs 5.3

比如在Keynote-181研究的中國隊列中，K藥組與化療組相比中位OS顯著延長（8.4 vs 5.6個月），疾病死亡風險降低55%，1年生存率是化療組的2倍（36.3% vs.16.7%），意味著原先不能活過1年的食管鱗癌患者在K藥的幫助下可以活得更長更好！如果是PD-L1 CPS≥10的食管鱗癌，K藥組和化療組的中位OS分別為12和5.3個月，降低了66%的疾病死亡風險；K藥組的1年生存率更是化療組的三倍多（53.1% vs 16.1%）。

Keynote-181研究的最大意義，就是再次強化了大家關于食管癌存在東西方人群差異的認知，尤其是亞洲食管癌患者接受PD1治療的獲益優(yōu)于全球人群，這一點強烈提示未來的食管癌免疫治療臨床研究應該將歐美人群與亞洲人群進行分組。

K藥會是中國食管癌患者期待已久的Mr.Right嗎？

為什么免疫治療如此偏好中國的食管鱗癌，有專家認為，中國食管癌人群的病理類型、發(fā)病部位、臨床特征還是治療反應等方面，均和西方人群有較大差異。中國食管鱗癌多見，可以說是“吃”出來的癌癥，長期抽煙喝酒，吃滾燙、腌制的食物，都會損傷食管上皮細胞，積累更多的腫瘤突變負荷，最終導致食管鱗癌。另一方面，食管癌大多發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)是晚期，出現(xiàn)轉移沒有手術機會，而且藥物治療選擇有限，只有傳統(tǒng)的化療，大多食管癌患者化療后會出現(xiàn)再度復發(fā)。中國食管癌腫瘤負荷高，化療效果不佳，反而使用免疫治療開創(chuàng)了一片新天地，證明了東西方人群食管癌在免疫治療方面的巨大差異。

PD-1單抗之所以成為當今食管癌領域討論度極高的新型療法，一是因為療效，二是因為安全性好。以KEYNOTE-181中國亞組研究為例，K藥組的三級及以上不良反應發(fā)生率只有化療組的一半（21.0% vs 42.4%）。較傳統(tǒng)化療帶來的白細胞減少、中性粒細胞減少、貧血、嘔吐、脫發(fā)相比，免疫治療的安全性更好，副作用較小，并且相對容易管理和控制。

K藥兼具了免疫治療療效和安全性，其臨床試驗也被眾多腫瘤專家們視為標準參照。廣東省人民醫(yī)院終身主任、廣東省肺癌研究所所長吳一龍教授曾現(xiàn)身說法：“我過去也認為PD-1單抗都一樣，實際使用中發(fā)現(xiàn)它們都是大分子生物單抗藥物，結構上的微小不同可能導致療效和安全性大有不同，要針對獲批適應癥合理選擇用藥。比如K藥是目前唯一獲批三個肺癌一線治療適應癥的PD-1單抗，已經(jīng)成為肺癌一線治療的標準。”

和KEYNOTE-181相同的是，在肺癌的KEYNOTE-042和KEYNOTE-407研究中，K藥的中國人群數(shù)據(jù)也顯示優(yōu)于整體全球人群數(shù)據(jù)的明顯傾向，中國人群死亡風險降低的幅度約為全球人群的兩倍，安全性基本一致。

K藥在美國已經(jīng)是當之無愧的“免疫之王”，從2014年獲批首個惡性黑色素瘤適應癥，到治愈美國總統(tǒng)卡特，再到現(xiàn)在陸續(xù)獲批22個適應癥，可以說是屢戰(zhàn)屢勝。K藥是不是最適合中國人的PD-1單抗，答案有待更多來自中國臨床研究的數(shù)據(jù)揭曉。我們也期待K藥能夠在中國“本土化”上繼續(xù)發(fā)力，惠及更多患者。K藥在中國斬獲的下一個適應癥是不是食管癌?能否以此為突破口擴大消化道腫瘤版圖？讓我們拭目以待。