文|曼話

血液干細(xì)胞，也被稱為造血干細(xì)胞，存在于骨髓中，可自我更新并分化產(chǎn)生所有類型的血細(xì)胞。幾十年來(lái)，骨髓（造血干細(xì)胞）移植一直被用于治療某些血液或免疫系統(tǒng)疾病。然而，這種療法有很多重要的局限性，包括1)并不是每位患者都能找到一個(gè)合適的骨髓供者，2)患者的免疫系統(tǒng)可能會(huì)排斥來(lái)自供者的外來(lái)細(xì)胞，以及3)被移植的干細(xì)胞數(shù)量可能不足以成功治療患者的疾病。

為了增強(qiáng)療效，科學(xué)家們很早就想到，將造血干細(xì)胞從骨髓中分離出來(lái)，然后在體外擴(kuò)增后再用于移植。然而，當(dāng)他們將造血干細(xì)胞放置到實(shí)驗(yàn)室的培養(yǎng)皿中后，這些細(xì)胞很快就失去了自我更新的能力，要么死亡，要么分化成其它類型的血細(xì)胞。

加州大學(xué)洛杉磯分校的分子、細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)教授Hanna Mikkola已經(jīng)專注于研究造血干細(xì)胞20多年。她說(shuō)：“目前，在實(shí)驗(yàn)室中實(shí)現(xiàn)人類造血干細(xì)胞的自我更新依然是一個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)。要想推動(dòng)領(lǐng)域向前發(fā)展，必須克服這個(gè)障礙。”

圖片來(lái)源：Nature

11月27日，最新發(fā)表在Nature雜志上的一項(xiàng)研究中[1]，Mikkola教授團(tuán)隊(duì)揭示了一種名為MLLT3的蛋白質(zhì)與人類造血干細(xì)胞自我更新之間的關(guān)聯(lián)：激活該蛋白可導(dǎo)致造血干細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室條件下自我更新至少12倍。

為了找到能夠幫助人類造血干細(xì)胞實(shí)現(xiàn)自我更新的關(guān)鍵，研究者們分析了當(dāng)這類細(xì)胞失去自我更新能力時(shí)關(guān)閉的基因，并記錄了這類細(xì)胞開(kāi)始分化成特定血細(xì)胞（如白細(xì)胞或紅細(xì)胞）時(shí)關(guān)閉的基因。他們還利用多能干細(xì)胞制造了缺乏自我更新能力的造血干細(xì)胞樣細(xì)胞（blood stem cell-like cells），并檢測(cè)哪些基因未被激活。

MLLT3調(diào)節(jié)人類造血干細(xì)胞或祖細(xì)胞的擴(kuò)增（圖片來(lái)源：Nature）

結(jié)果顯示，MLLT3的表達(dá)與造血干細(xì)胞自我更新的潛能密切相關(guān)，由該基因表達(dá)的蛋白質(zhì)向造血干細(xì)胞提供了維持自我更新能力所需的指令。MLLT3蛋白通過(guò)與其它調(diào)節(jié)蛋白協(xié)同工作使造血干細(xì)胞系統(tǒng)的重要部分在細(xì)胞分裂時(shí)正常運(yùn)作。

MLLT3通過(guò) DOT1L和H3K79me2保護(hù)造血干細(xì)胞的干性（stemness）（圖片來(lái)源：Nature）

接著，Mikkola教授及其同事想知道，如果在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中維持造血干細(xì)胞中MLLT3蛋白的水平是否就足以提高它們的自我更新能力。利用一種病毒載體向造血干細(xì)胞中插入一個(gè)活化的MLLT3基因后，他們觀察到，在培養(yǎng)皿中，功能性造血干細(xì)胞的數(shù)量能夠增加至少12倍。更重要的是，MLLT3使得造血干細(xì)胞以安全的速度自我更新，這些干細(xì)胞并沒(méi)有出現(xiàn)任何危險(xiǎn)的特征，如增殖過(guò)快或突變，以及產(chǎn)生可能會(huì)導(dǎo)致白血病的異常細(xì)胞。

在“數(shù)量”上取得突破后，研究團(tuán)隊(duì)希望進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)，這些在實(shí)驗(yàn)室中產(chǎn)生的造血干細(xì)胞能夠在被移植后正常工作。

盡管最近有其它研究已經(jīng)鑒定出可幫助人類造血干細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中增殖的小分子，但當(dāng)Mikkola教授團(tuán)隊(duì)使用這些分子時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)，雖然造血干細(xì)胞的自我更新總體得到了改善，但這些細(xì)胞不能維持適當(dāng)?shù)腗LLT3水平，且被移植到小鼠中后無(wú)法發(fā)揮作用。因此，他們希望，通過(guò)結(jié)合調(diào)節(jié)MLLT3基因，可使被改造的造血干細(xì)胞既能在體外保持自我更新，又能在移植后可很好地融入小鼠骨髓，有效產(chǎn)生所有類型的血細(xì)胞。

總結(jié)來(lái)說(shuō)，Mikkola教授等科學(xué)家認(rèn)為，使造血干細(xì)胞在受控的實(shí)驗(yàn)室條件下實(shí)現(xiàn)自我更新將為治療多種血液疾病開(kāi)辟許多新的可能性。他們的下一步工作包括鑒定出造血干細(xì)胞中影響MLLT3“開(kāi)關(guān)”（on-off switch）的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，以及找到控制這些調(diào)節(jié)因子的化合物。這樣一來(lái)，他們就有可能找到打開(kāi)和關(guān)閉MLLT3更安全的方法了（相比通過(guò)病毒載體插入MLLT3基因可能更安全）。

在新的干細(xì)胞被移植之前，患者現(xiàn)有的造血干細(xì)胞(藍(lán)色)被從骨髓中清除(紫色)(來(lái)源：Dennis Kunkel Microscopy/SPL)

造血干細(xì)胞移植目前主要用于治療血癌，除了在可及性、療效等方面存在局限性，還具有一定的危險(xiǎn)性。因?yàn)?，目前在移植前，醫(yī)生依靠全身放療或有毒的化療藥物來(lái)殺死需要接受移植的患者體內(nèi)現(xiàn)有的缺陷造血干細(xì)胞，為被移植的細(xì)胞進(jìn)入骨髓掃清道路，騰出空間。而這種預(yù)處理不僅會(huì)殺死患者自己的造血干細(xì)胞，還會(huì)殺死骨髓中許多其它細(xì)胞。這會(huì)導(dǎo)致不孕，埋下癌癥的種子，還會(huì)嚴(yán)重?fù)p害免疫系統(tǒng)，需要長(zhǎng)時(shí)間的住院治療。

圖片來(lái)源：Nature

11月29日，據(jù)Nature報(bào)道，一些研究團(tuán)隊(duì)在改善造血干細(xì)胞移植這類副作用方面也取得了重要進(jìn)展，他們找到了在移植前靶向清除患者骨髓中已有造血干細(xì)胞的方法，這種方法不會(huì)再破壞骨髓中的其它細(xì)胞。

“我們可以把骨髓想象成一家酒店，其中的各類細(xì)胞就好比住酒店的客人。在造血干細(xì)胞移植前，實(shí)際上只需要趕走骨髓中的一些‘客人’，即，缺陷的造血干細(xì)胞，但目前醫(yī)生們采用的方法，是趕走所有客人，即，摧毀骨髓中的所有細(xì)胞，那些依然可對(duì)患者起保護(hù)作用的細(xì)胞也無(wú)辜犧牲了。”生物技術(shù)公司Forty Seven的研發(fā)副總裁Jens-Peter Volkmer解釋道。

為了達(dá)到移植前只清除患者骨髓中造血干細(xì)胞的目的，F(xiàn)orty Seven在猴子中采用了兩種抗體的聯(lián)合治療。一種抗體用于阻斷c-Kit分子的活性，該分子存在于造血干細(xì)胞中；另一種抗體用于抑制一種名為CD47的蛋白質(zhì)，一些免疫細(xì)胞表達(dá)了該蛋白。CD47抗體可使免疫細(xì)胞清除被c-Kit抗體靶向的干細(xì)胞。初步結(jié)果顯示，這種聯(lián)合減少了骨髓中造血干細(xì)胞的數(shù)量。

另一家名為Magenta Therapeutics的公司與美國(guó)NIH的研究人員合作，測(cè)試了一種不同的抗體（猜測(cè)是抗體-藥物偶聯(lián)物），該抗體可結(jié)合c-Kit然后釋放一種毒素來(lái)殺死產(chǎn)生c-Kit的造血干細(xì)胞。來(lái)自小鼠和猴子的研究數(shù)據(jù)表明，這種抗體能夠殺死骨髓中足夠的干細(xì)胞，支持被移植的細(xì)胞的生存，而不會(huì)破壞其它細(xì)胞，如免疫細(xì)胞。

這些積極的進(jìn)展揭示了在未來(lái)靶向清除患者骨髓中造血干細(xì)胞的可能性，從而將使造血干細(xì)胞移植更安全。

小結(jié)

領(lǐng)域：干細(xì)胞

雜志：Nature

亮點(diǎn)：

1）來(lái)自加州大學(xué)洛杉磯分校的研究團(tuán)隊(duì)在一篇Nature論文中揭示了一種名為MLLT3的蛋白質(zhì)與人類造血干細(xì)胞自我更新之間的關(guān)聯(lián)：激活該蛋白可導(dǎo)致造血干細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室條件下自我更新至少12倍；研究者們認(rèn)為，在人體之外的環(huán)境下增殖造血干細(xì)胞有望大大改善血癌（如白血病）和多種遺傳性血液病的治療選擇。

2）此外，Nature報(bào)道，一些研究團(tuán)隊(duì)在改善造血干細(xì)胞移植副作用方面也取得了重要進(jìn)展，他們找到了在移植前靶向清除患者骨髓中已有造血干細(xì)胞的方法，這種方法不會(huì)再破壞骨髓中的其它細(xì)胞，從而有望大大改善移植的安全性。

相關(guān)論文：

[1] Vincenzo Calvanese et al. MLLT3 governs human haematopoietic stem-cell self-renewal and engraftment. Nature（2019）.

參考資料：

1# Researchers identify protein that governs human blood stem cell self-renewal (來(lái)源：UCLA)

2# Targeted stem-cell attack could make transplants safer(來(lái)源：Nature)

原標(biāo)題： Nature：造血干細(xì)胞移植“兩大突破”，有望提高療效和安全性！