文 | 采薇

12月2日，來自德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心的孫少聰課題組在 Nature Cell Biology 上發(fā)表文章稱，他們發(fā)現(xiàn)一種參與病原微生物免疫應(yīng)答的蛋白質(zhì)——TANK結(jié)合激酶1（TBK1）能促進(jìn)癌癥的發(fā)展并抑制抗癌免疫應(yīng)答 [1]。

圖片來源：Nature Cell Biology [1]

TBK1是一種在先天免疫中起主要作用的免疫激酶，介導(dǎo)Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生和抗病毒先天免疫。近來有研究表明，TBK1在免疫系統(tǒng)中具有額外的功能，包括調(diào)節(jié)免疫耐受和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，此外，其在介導(dǎo)KRAS依賴性癌細(xì)胞的生存和增殖方面也具有作用 [2]。因此，孫少聰課題組研究了TBK1對癌細(xì)胞的影響及其在體內(nèi)癌癥發(fā)展中的作用。

他們首先發(fā)現(xiàn)，在一個由Kras突變驅(qū)動的小鼠自發(fā)發(fā)展肺癌模型中，敲除Tbk1可以顯著降低腫瘤的數(shù)量和大小，并明顯提高小鼠的存活率。

在KRAS突變驅(qū)動小鼠肺癌模型中，Tbk1敲除可顯著減輕腫瘤負(fù)荷，提高小鼠生存率。（圖片來源：Nature Cell Biology [1]）

與此結(jié)果一致的是，人肺癌細(xì)胞株A549中的TBK1敲除可以在異種移植模型中促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抑制腫瘤生長。這些數(shù)據(jù)共同表明TBK1介導(dǎo)了腫瘤生成。

通過進(jìn)一步研究，該課題組找到了背后的作用機(jī)制：TBK1與其特定的銜接蛋白TBKBP1形成生長因子信號傳導(dǎo)軸。TBKBP1通過支架蛋白CARD10將TBK1招募到蛋白激酶C-θ（PKCθ）上，使得PKCθ在Ser 716磷酸化TBK1。這是生長因子而非先天免疫刺激激活TBK1的關(guān)鍵步驟，它不是誘導(dǎo)I型干擾素所必需的，卻是介導(dǎo)mTORC1激活和腫瘤形成所必需的，這與生長因子信號在促進(jìn)腫瘤生成中的重要作用是一致的。

接下來，為了評估靶向TBK1蛋白的治療潛力，研究人員采用氨來呫諾（Amlexanox，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于治療口腔潰瘍，該藥物最近被鑒定為TBK1抑制劑）來治療KrasLA2肺癌小鼠。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，注射氨來呫諾的小鼠肺部腫瘤的數(shù)量和大小都顯著下降。

TBK1小分子抑制劑抑制肺部腫瘤的產(chǎn)生并促進(jìn)抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。（圖片來源：Nature Cell Biology [1]）

先前有研究表明KrasLA2腫瘤模型對免疫檢查點(diǎn)抑制劑不敏感，當(dāng)采用抗CTLA4抗體進(jìn)行治療時，結(jié)果與此一致，確實(shí)沒有明顯降低小鼠腫瘤負(fù)荷。不過，有趣的是，氨來呫諾與抗CTLA4抗體聯(lián)用能顯著降低KrasLA2小鼠的腫瘤負(fù)荷。這表明，在KrasLA2小鼠模型中，抑制TBK1能使腫瘤對抗CTLA4治療敏感。

氨來呫諾與抗CTLA4抗體在誘導(dǎo)抗腫瘤反應(yīng)方面具有協(xié)同效應(yīng)，都增加了產(chǎn)生IFN-γ的CD4+效應(yīng)T細(xì)胞的頻率。值得注意的是，氨來呫諾比抗CTLA4抗體更能誘導(dǎo)CD8+效應(yīng)T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ和顆粒酶B。

總之，以上結(jié)果表明TBK1抑制劑氨來呫諾能抑制腫瘤生長，并促進(jìn)抗腫瘤免疫。

孫少聰博士表示：“我們的研究提供了第一個證據(jù)證明，TBK1在癌細(xì)胞中起到介導(dǎo)免疫抑制的作用。”

孫少聰博士（圖片來源：德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心官網(wǎng)）

其他實(shí)驗(yàn)也進(jìn)一步驗(yàn)證了這一點(diǎn)：

在KRAS驅(qū)動的腫瘤模型中，敲除Tbk1增加了CD4+和CD8+效應(yīng)T細(xì)胞在小鼠肺中產(chǎn)生的頻率。在另一個小鼠模型中進(jìn)行的類似實(shí)驗(yàn)也降低了髓系來源的抑制性細(xì)胞產(chǎn)生的頻率。這些數(shù)據(jù)表明，腫瘤細(xì)胞中Tbk1敲除降低了腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制水平，從而產(chǎn)生更強(qiáng)的抗腫瘤免疫。

癌細(xì)胞糖酵解是一種重要的免疫抑制機(jī)制，它刺激腫瘤浸潤性髓系來源的抑制性細(xì)胞，抑制效應(yīng)T細(xì)胞的抗腫瘤功能，并有助于腫瘤浸潤T細(xì)胞中PD-1的誘導(dǎo)。腫瘤介導(dǎo)的免疫抑制還涉及PD-1配體1（PD-L1）的表達(dá)，PD-L1與效應(yīng)T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合，能誘導(dǎo)T細(xì)胞衰竭。最后，研究還證明了TBK1-TBKBP1軸通過涉及誘導(dǎo)PD-L1表達(dá)和刺激糖酵解的機(jī)制來促進(jìn)腫瘤介導(dǎo)的免疫抑制。

雖然氨來呫諾已經(jīng)在治療2型糖尿病和肥胖癥的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測試，但目前還沒有臨床試驗(yàn)對該藥物進(jìn)行抗癌測試。孫少聰博士表示，他的團(tuán)隊將繼續(xù)進(jìn)行必要的臨床前研究，為臨床試驗(yàn)打下基礎(chǔ)，包括繼續(xù)用動物模型檢測TBK1在不同類型免疫細(xì)胞中的信號功能，以及確定氨來呫諾是否對其他癌癥類型有效的研究。

小結(jié)

領(lǐng)域：癌癥

雜志：Nature Cell Biology

亮點(diǎn)：來自德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心的孫少聰課題組證明，TBK1-TBKBP1生長因子信號傳導(dǎo)軸介導(dǎo)了腫瘤生成。此外，他們還提供了首個證據(jù)證明，TBK1在癌細(xì)胞中起到介導(dǎo)免疫抑制的作用。這表明靶向TBK1既能抑制腫瘤生長，又能促進(jìn)抗腫瘤免疫，突出了TBKBP1-TBK1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)軸在癌癥免疫治療中的重要性，值得進(jìn)一步研究。

相關(guān)論文：

[1] Zhu, L. et al. TBKBP1 and TBK1 form a growth factor signalling axis mediating immunosuppression and tumourigenesis. Nature Cell Bio. (2019). https://doi.org/10.1038/s41556-019-0429-8

[2] Shi, J. H. et al. TBK1 as aregulator of autoimmunity and antitumor immunity. Cell. Mol. Immunol. (2018). 10.1038/cmi.2017.165

參考資料：

1# Researchers find protein promotes cancer, suppresses anti-tumor immunity (來源：EurekAlert)