此前，我們動用大量的篇幅為大家介紹了推理文學(xué)中頻繁登場的氰化物（見文末推薦閱讀）。今天涉及的這種毒物曝光頻率明顯不及前者，但致命威力不容小覷，它便是白磷。白磷作為投毒者的槍手首次出現(xiàn)在英國推理小說家阿加莎·克里斯蒂（Agatha Christie）的作品《無言的證人》（Dumb Witness）中。故事的受害者死后口中存在明顯的發(fā)光現(xiàn)象，類似白磷的磷光，由此提供了重要的斷案線索。

想來我們在初中學(xué)習(xí)化學(xué)時便接觸過白磷，當(dāng)時的演示實驗是白磷在空氣存在的情況下迅速燃燒，產(chǎn)生大量的白煙，化學(xué)方程式如下

白磷是一種白色或淺黃色半透明態(tài)的固體，著火點較低（約40 ℃）。即便周圍環(huán)境低于40 ℃，其在受到摩擦、撞擊或緩慢氧化時產(chǎn)生的熱量均有可能導(dǎo)致局部溫度達(dá)到著火點，從而引發(fā)“自燃”。白磷燃燒時產(chǎn)生罕見的綠色火焰，并急劇放熱，白煙的成分為五氧化二磷（P2O5），實際結(jié)構(gòu)為P4O10（P2O5是約分簡化的結(jié)果，實際并不存在）。

▲白磷的性狀（圖片來源：BXXXD [CC BY-SA 3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/)]）

電影中有些間諜特工取出一種“不明覺厲”的逃生武器，向地面一摔便產(chǎn)生濃烈的煙霧就涉及這一化學(xué)原理。為此，白磷在軍事領(lǐng)域可用來制造煙幕彈、燃燒彈。皮膚不慎接觸白磷可造成嚴(yán)重的灼傷，灼傷面積達(dá)到7%以上可引起急性溶血性貧血，甚至急性腎功能衰竭。當(dāng)然，P2O5也具有強(qiáng)烈的腐蝕性，其吸濕性強(qiáng)，可用作酸性干燥劑，與水反應(yīng)可形成磷酸，并進(jìn)一步放熱。筆者還記得此前在蒸餾醋酸時添加P2O5作為干燥劑，不慎吸入極少量，第二天便因咽喉黏膜水腫導(dǎo)致失聲。

不過，與白磷的毒性比起來，燃燒帶來的威力可謂小巫見大巫。白磷的致死量僅為50 mg左右，人體攝入白磷后會對胃腸道造成嚴(yán)重的腐蝕作用。磷中毒的毒理學(xué)尚無確切定論，一般認(rèn)為白磷具有親脂性，很容易透過消化道的細(xì)胞膜進(jìn)入血液，累積于肝臟中，通過其自由基物種損害肝細(xì)胞，一旦損傷程度超過肝臟自身的修復(fù)能力，便可造成肝衰竭。短時間內(nèi)大量攝入白磷可因全身出血、嘔血、便血及循環(huán)系統(tǒng)衰竭而死，嘔吐物可在暗處發(fā)光；長時間吸入磷蒸氣可導(dǎo)致支氣管炎、肺炎甚至頜骨壞死，即“磷下巴”。這種磷毒性頜骨壞死癥狀最早在19世紀(jì)火柴廠工人中出現(xiàn)，感興趣的讀者可自行搜索了解情況。

絮絮叨叨講了這么多白磷的危害，不少讀者或許已開始談“磷”色變。然而，白磷在全世界每年的生產(chǎn)量超過100萬噸，可用于生產(chǎn)一系列含磷的化合物（如磷酸），是重要的化工原料。這把雙刃劍善惡并存，能發(fā)揮什么作用，取決于磷，也取決于人。比如接下來這項工作，德國雷根斯堡大學(xué)（University of Regensburg）的Robert Wolf教授團(tuán)隊便充分利用了白磷光明的一面，在可見光的誘導(dǎo)下直接將白磷高效轉(zhuǎn)化為極具應(yīng)用價值的三芳基膦或相應(yīng)的四芳基季鏻鹽。相關(guān)研究成果發(fā)表在Nature旗下子刊Nature Catalysis上。

▲圖片來源：參考資料[2]

磷具有多種同素異形體，常見的包括白磷、紅磷、黑磷等，其中白磷是反應(yīng)活性最高、生產(chǎn)量最大的磷單質(zhì)。白磷的分子式為P4，四個P原子之間相互形成共價鍵，為正四面體結(jié)構(gòu)。

理論上講，所有的含磷化合物均可從P4出發(fā)，通過特定的反應(yīng)路線制得，不過，大多數(shù)情況下反應(yīng)步驟較為繁瑣，且涉及本不必要的轉(zhuǎn)化過程，直接對P4進(jìn)行官能化制備多種含磷化合物存在很大挑戰(zhàn)。例如在合成有機(jī)膦化合物三芳基膦及相應(yīng)的四芳基鏻鹽時，反應(yīng)以P4作為原料，需與Cl2混合后將其氧化為PCl3、PCl5，隨后再利用合適的有機(jī)金屬試劑（如芳基格氏試劑、芳基鈉試劑）對其親核取代。凈反應(yīng)過程并不涉及Cl原子引入，Cl原子來了又去，從原子經(jīng)濟(jì)性角度考慮造成了極大的浪費，但不使用Cl2又無法完成相應(yīng)的轉(zhuǎn)化，從而帶來“夫雞肋，棄之萬不可，用之無所得”的窘境。

▲以往合成三芳基膦的方法（圖片來源：參考資料[2]）

上文我們提到，P4中每個P原子與其他三個P原子分別形成共價鍵，共計六組P-P共價鍵，其發(fā)生有機(jī)官能轉(zhuǎn)化的第一步通常涉及多組P-P鍵的斷裂，破壞P4核心骨架結(jié)構(gòu)后進(jìn)一步形成C-P鍵。實現(xiàn)這種反應(yīng)過程也并不困難，以往人們已發(fā)展了多種低氧化態(tài)的過渡金屬配合物用于催化活化P4，部分主族金屬化（配）合物及不飽和非金屬化合物也能完成這一轉(zhuǎn)化。不過，活化后可控地進(jìn)行官能轉(zhuǎn)化存在很大的困難，尤其是對于有機(jī)膦化合物的合成，反應(yīng)通常收率較低，選擇性更是一言難盡。

美國德克薩斯A&M大學(xué)（Texas A&M University）的Derek H.R. Barton教授團(tuán)隊在早期的研究中發(fā)現(xiàn)，脂肪族羧酸首先轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的硫代吡啶酮酯，在光引發(fā)下可產(chǎn)生相應(yīng)的碳自由基，P4可以作為良好的碳自由基捕獲劑與其結(jié)合，并在H2O2的氧化作用下形成最終的烷基膦酸產(chǎn)物。但反應(yīng)中P4的P原子利用率較差，一分子硫代吡啶酮酯發(fā)生轉(zhuǎn)化需消耗一分子P4，意味著P4中的其他三個P原子均會以副產(chǎn)物的形式流失，無法加以利用。

隨著光氧化還原催化反應(yīng)的迅猛發(fā)展，Robert Wolf教授研究團(tuán)隊想到或許可以設(shè)計一種P4參與的光反應(yīng)過程實現(xiàn)其向有機(jī)膦化合物的轉(zhuǎn)化。目前，許多光氧化還原催化反應(yīng)在可見光的作用下，室溫條件即可順利進(jìn)行，光氧化還原催化劑在激發(fā)態(tài)下與底物發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移形成相應(yīng)的自由基物種，基于Derek H.R. Barton教授的研究結(jié)果，P4可與該物種進(jìn)一步發(fā)生反應(yīng)。由于反應(yīng)過程中無需使用強(qiáng)氧化劑或還原劑，P4中的P原子可能會得到充分的利用，由此實現(xiàn)P4高效率的轉(zhuǎn)化。

▲光氧化還原催化P4直接轉(zhuǎn)化為三芳基膦及相應(yīng)的四芳基鏻鹽（圖片來源：參考資料[2]）

作者設(shè)想從P4出發(fā)制備三芳基膦或相應(yīng)的四芳基鏻鹽，最直接簡單的方案便是將鹵代芳香烴與P4直接混合實現(xiàn)以上過程。鹵代芳香烴在光氧化還原催化劑的作用下可形成相應(yīng)的芳基自由基，假使這種碳自由基可以被P4捕獲，便有可能完成以上轉(zhuǎn)化。于是，他們首先以PhI作為模板底物，考察了一系列光氧化還原催化劑參與反應(yīng)的效果，最終發(fā)現(xiàn)選擇[Ir(dtbbpy)(ppy)2]PF6（[1]PF6，dtbbpy = 4,4’-二叔丁基-2,2’-聯(lián)吡啶，ppy = 2-（2-吡啶基）苯基）作為光氧化還原催化劑可以得到最佳的催化效果。體系在藍(lán)光LED的照射下，以Et3N作為光氧化還原催化劑激發(fā)態(tài)的淬滅劑，最終能以良好的31P NMR產(chǎn)率（76%）及優(yōu)異的選擇性得到[Ph4P]+I-目標(biāo)產(chǎn)物。P4中的所有的P原子均參與芳基化過程，由此得到最大程度的利用。反應(yīng)規(guī)模較大時，這種四芳基鏻鹽可通過重結(jié)晶的方式進(jìn)行分離提純。

▲反應(yīng)條件的優(yōu)化（圖片來源：參考資料[2]）

他們還設(shè)計了空白對照實驗，證實了光氧化還原催化劑[1]PF6及可見光源、淬滅劑Et3N對該反應(yīng)缺一不可。當(dāng)鹵代芳香烴換作反應(yīng)活性較低的PhBr或PhCl時，反應(yīng)沒有明顯的鏻鹽產(chǎn)物生成。在不加入PhI的情況下，P4仍可完全消耗，表明P4在該反應(yīng)體系中可直接還原，無需依附芳基自由基發(fā)生后續(xù)轉(zhuǎn)化。由此也說明，從反應(yīng)途徑來講，這一反應(yīng)與以往Derek H.R. Barton教授發(fā)展的方法明顯不同。

該方法適用于多種不同取代基修飾的碘代芳香烴，苯環(huán)取代吸電子基團(tuán)與給電子基團(tuán)時均可以有效參與反應(yīng)。大多數(shù)情況下，反應(yīng)形成四芳基鏻鹽與三芳基膦的混合物，且以后者為主，兩者可通過升華的方式進(jìn)行分離。鄰位取代基修飾的底物受空間位阻的影響反應(yīng)活性較低，部分底物參與反應(yīng)停留在單芳基化、二芳基化階段即停止。此外，由于Ph3SnCl可產(chǎn)生自由基Ph3Sn·，因而與P4混合也可高效地形成(Ph3Sn)3P產(chǎn)物。

▲底物適用范圍的考察（圖片來源：參考資料[2]）

▲底物適用范圍的進(jìn)一步拓展（圖片來源：參考資料[2]）

作者通過一系列的光譜分析及電化學(xué)實驗驗證了反應(yīng)的機(jī)理。以底物PhI為例，Ir(III)光氧化還原催化劑在可見光激發(fā)下躍遷至激發(fā)態(tài)，氧化Et3N并形成Ir(II)還原態(tài)活性物種，該中間體與PhI發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移形成苯基自由基Ph·，隨后對P4芳基化產(chǎn)生PhPH2，如此往復(fù)依次形成Ph2PH、Ph3P及Ph4P+，其中H原子可能來源于Et3N。Et3N發(fā)生氧化后形式上失去一個H原子，形成銨鹽[Et2NC(H)Me]+I-。他們還借助時間分辨31P{1H} NMR分析證實了反應(yīng)過程中存在其他含磷中間體，但尚無法明確鑒定，P4核心骨架結(jié)構(gòu)中P-P鍵斷裂的機(jī)制也不十分清楚。

▲可能的反應(yīng)機(jī)理（圖片來源：參考資料[2]）

至此，Robert Wolf教授課題組邁出了直接將P4催化轉(zhuǎn)化為有機(jī)膦化合物的第一步。反應(yīng)無需再通過迂回的策略將P4先轉(zhuǎn)化為氯化磷中間體，隨后進(jìn)行后續(xù)的官能化，從基礎(chǔ)研究的角度來講具有特殊的意義。不過，從反應(yīng)結(jié)果來看，底物的適用范圍尚存在很大的提升空間，并且反應(yīng)機(jī)理仍需進(jìn)一步充分驗證。光氧化還原催化手段為P4的活化官能化提供了全新的思路，未來作者還將繼續(xù)拓展底物（自由基前體）的類型，發(fā)揮P4更大的功用。

參考資料

[1] Agatha Christie, the queen of crime chemistry. Retrieved Dec. 11, 2019, from https://www.chemistryworld.com/feature/agatha-christie-the-queen-of-crime-chemistry/8911.article

[2] Ulrich Lennert et al., (2019). Direct catalytic transformation of white phosphorus into arylphosphines and phosphonium salts. Nat. Catal., DOI: 10.1038/s41929-019-0378-4

[3] Maria Caporali et al., (2010). P4 Activation by Late-Transition Metal Complexes. Chem. Rev., DOI: 10.1021/cr900349u

[4] Manfred Scheer et al., (2010). P4 Activation by Main Group Elements and Compounds. Chem. Rev., DOI: 10.1021/cr100010e

[5] Derek H.R. Barton et al., (1998). The invention of radical reactions. Part 39. The reaction of white phosphorus with carbon-centered radicals. An improved procedure for the synthesis of phosphonic acids and further mechanistic insights. Tetrahedron Lett., DOI: 10.1016/S0040-4020(98)00729-7

原標(biāo)題：《自然》子刊：尋找致命毒物白磷正確的“打開”方式，直接合成有機(jī)膦化合物