▎學(xué)術(shù)經(jīng)緯/報(bào)道

過去的十年里，腫瘤免疫療法的問世，徹底改變了癌癥的治療格局?？茖W(xué)家們找到了幾個(gè)關(guān)鍵的“剎車分子”，比如大名鼎鼎的免疫檢查點(diǎn)PD-1，它們會限制免疫系統(tǒng)掃除作惡的癌細(xì)胞。因此，針對這些免疫抑制因子開發(fā)的療法，可以釋放人體的天然防御能力，有效攻擊腫瘤。

耶魯大學(xué)的陳列平教授是為腫瘤免疫療法做出重要貢獻(xiàn)的先驅(qū)者。他率先發(fā)現(xiàn)了PD-L1的存在，并證明PD-L1對腫瘤的生存有至關(guān)重要的作用?，F(xiàn)在，針對PD-1/PD-L1這條分子通路的抑制劑，已成功應(yīng)用于幾種癌癥的治療。

除了PD-1/PD-L1通路，陳列平教授在腫瘤免疫領(lǐng)域還鑒定出了很多新的分子和通路，PD-1H（又名VISTA）是其中之一。他們發(fā)現(xiàn)，PD-1H（即PD-1同源物）是表達(dá)在T淋巴細(xì)胞和髓細(xì)胞表面的一種抑制分子。

在最新發(fā)表于《科學(xué)》子刊Science Translational Medicine的一篇論文中，這支研究團(tuán)隊(duì)報(bào)告了PD-1H的新功能，再度拓寬我們對免疫抑制因子的認(rèn)識，幫助我們理解一種亟需新療法的疾病——紅斑狼瘡（Lupus Erythematosus）。這一次，和治療癌癥相反，他們通過“束縛”免疫系統(tǒng)來攻克人類疾病。

熟悉美劇的讀者可能通過《豪斯醫(yī)生》聽過狼瘡（Lupus）的名稱。紅斑狼瘡是一種自身免疫疾病，也就是說，免疫系統(tǒng)“倒戈”攻擊機(jī)體自身的器官組織。

常見的兩種紅斑狼瘡，一是盤狀紅斑狼瘡（DLE），主要影響皮膚，面部的蝴蝶形紅斑是患者的經(jīng)典表現(xiàn)；一是系統(tǒng)性（或稱全身性）紅斑狼瘡（SLE），影響的不（止）是皮膚，還包括內(nèi)臟器官，嚴(yán)重時(shí)會出現(xiàn)心、肺、腎等臟器損傷并危及生命。

由于人們對這種疾病的發(fā)病原因、進(jìn)展因素都還不清楚，紅斑狼瘡的療法非常有限。事實(shí)上，過去60年里，全世界只有一種藥物獲批治療SLE，DLE則還沒有獲批療法。弄清楚紅斑狼瘡發(fā)病的關(guān)鍵因素，無疑會為開發(fā)新藥物提供極大幫助。

在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小鼠缺乏免疫抑制因子PD-1H時(shí)，年輕的雌性小鼠中有超過1/3出現(xiàn)脫毛、紅斑等皮膚損傷的癥狀，半數(shù)會發(fā)展出心臟等器官的問題，組織學(xué)特征上與人類的兩種紅斑狼瘡十分相似。

此外，紅斑狼瘡特征性的抗核抗體在這些缺少PD-1H的雌性小鼠中也隨年齡逐漸增多。“這些發(fā)現(xiàn)也表明，缺失PH-1H的小鼠或許可以作為研究紅斑狼瘡復(fù)雜病理因素的一種新的動物模型。”研究作者在論文中說。

▲敲除PD-1H的雌性小鼠發(fā)展出與紅斑狼瘡類似的皮膚損傷癥狀（圖片來源：參考資料[1]）

為了進(jìn)一步確認(rèn)PD-1H與紅斑狼瘡的關(guān)系，研究人員檢查了DLE患者的皮膚組織和SLE患者的血液樣品。與健康的對照組相比，紅斑狼瘡患者的多種免疫細(xì)胞中大量表達(dá)PD-1H。

“這種分子顯然與抑制紅斑狼瘡有關(guān)。它似乎還有選擇性，因?yàn)樵谄渌麕追N自身免疫疾病中沒有同樣的作用。”陳列平教授說。

▲紅斑狼瘡患者的皮膚樣本顯示，免疫系統(tǒng)的基因活性更高（圖片來源：參考資料[2]）

既然如此，PD-1H能否作為治療紅斑狼瘡的靶點(diǎn)呢？為了檢驗(yàn)這個(gè)猜想，科學(xué)家們給紅斑狼瘡模型的小鼠使用了一種能激活PD-1H的單克隆抗體。

效果很明顯！使用PD-1H單抗激動劑后，小鼠們不僅因此發(fā)病時(shí)間推遲，皮膚問題也得到明顯改善。此外，炎性細(xì)胞因子、趨化因子和免疫細(xì)胞的擴(kuò)增都顯著減少，顯示出免疫系統(tǒng)對自身組織的攻擊性降低。

▲激活PD-1H的單抗（MH5A）推遲紅斑狼瘡小鼠發(fā)病并減輕癥狀（圖片來源：參考資料[1]）

除了揭示PD-1H在紅斑狼瘡這一疾病中的關(guān)鍵作用外，研究者也在論文中提到，作為免疫檢查點(diǎn)，PD-1H的作用過去更多集中于腫瘤進(jìn)展，目前已有通過阻斷PD-1H進(jìn)行癌癥免疫治療的臨床試驗(yàn)。因此，“未來在通過阻斷PD-1H治療癌癥時(shí)，了解哪些自身免疫疾病高表達(dá)PD-1H，可能有助于預(yù)測可能的器官特異性免疫相關(guān)不良事件。”論文作者在討論部分說。

我們祝賀陳列平教授的團(tuán)隊(duì)發(fā)表新的研究成果，也期待這一發(fā)現(xiàn)能讓人們更好地理解免疫抑制因子和自身免疫疾病，早日為患者帶來福音。

參考資料

[1] Xue Han et al., (2019) PD-1H (VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.aax1159

[2] Flipping the script on novel cancer therapy leads to insights into lupus. Retrieved Dec. 13, 2019, from https://news.yale.edu/2019/12/11/flipping-script-novel-cancer-therapy-leads-insights-lupus

原標(biāo)題：陳列平教授團(tuán)隊(duì)《科學(xué)》子刊發(fā)文，利用抗癌新思路解開紅斑狼瘡之謎