今日，Alnylam公司宣布，其在研RNAi療法lumasiran，在治療1型原發(fā)性高草酸尿癥（Primary Hyperoxaluria Type 1，PH1）患者的3期試驗(yàn)ILLUMINATE-A中，達(dá)到主要和所有次要研究終點(diǎn)。與安慰劑相比，接受lumasiran治療的患者尿液中草酸鹽的平均水平較基線時(shí)顯著降低。Alnylam計(jì)劃在2020年初向美國(guó)FDA和歐盟EMA遞交lumasiran的監(jiān)管申請(qǐng)，它有望成為該公司的第三款獲批RNAi療法。

PH1是一種罕見(jiàn)的遺傳性肝臟疾病，患者由于編碼人體丙氨酸-乙醛酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AGT）的基因出現(xiàn)突變，導(dǎo)致AGT的缺失。這會(huì)造成患者體內(nèi)產(chǎn)生過(guò)量的草酸鹽，累積于腎臟不能及時(shí)排出。嚴(yán)重PH1患者在身體多個(gè)部位出現(xiàn)草酸鹽沉積，損害腎臟及相關(guān)器官，往往需要進(jìn)行肝臟和腎臟移植。

Lumasiran是一種皮下注射的RNAi療法，它靶向編碼肝臟中乙醇酸氧化酶（glycolate oxidase, GO）的HAO1基因的mRNA。通過(guò)降低GO的表達(dá)來(lái)降低肝臟草酸鹽的產(chǎn)生。這款RNAi療法使用了Alnylam公司的增強(qiáng)穩(wěn)定化學(xué)（Enhanced Stabilization Chemistry）-GalNAc遞送技術(shù)平臺(tái)。這一技術(shù)平臺(tái)不但提高了RNAi療法的穩(wěn)定性，而且促進(jìn)療法向肝臟的靶向遞送。此前，lumasiran已獲得美國(guó)FDA授予的孤兒藥資格和突破性療法認(rèn)定，以及EMA授予的PRIME藥品認(rèn)定。

▲Lumasiran的作用機(jī)制（圖片來(lái)源：參考資料[2]）

名為ILLUMINATE-A的3期研究是一項(xiàng)隨機(jī)，雙盲，含安慰劑對(duì)照組的試驗(yàn)，共有30多名6歲以上的PH1患者參與。試驗(yàn)結(jié)果表明，與安慰劑組相比，接受lumasiran治療的患者尿液中草酸鹽的平均水平較基線時(shí)顯著降低，達(dá)到試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。此外，治療組中患者在尿液中草酸鹽水平降低到正常范圍內(nèi)等其它6個(gè)次要終點(diǎn)上也取得了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著改善。該試驗(yàn)的完整結(jié)果將在2020年3月的OxalEurope國(guó)際會(huì)議上公布。

“Lumasiran是我們開(kāi)發(fā)的第三款RNAi療法。ILLUMINATE-A的試驗(yàn)結(jié)果表明，lumasiran可以顯著降低肝臟內(nèi)草酸鹽的產(chǎn)生，我們認(rèn)為這可以解決PH1患者的潛在病理生理問(wèn)題，”Alnylam研發(fā)總裁Akshay Vaishnaw博士說(shuō)：“此外，我們對(duì)lumasiran的安全性和耐受性感到非常的滿(mǎn)意，并相信這種研究藥物可能會(huì)對(duì)PH1患者產(chǎn)生有意義的臨床療效。我們期待在2020年初遞交監(jiān)管文件，將這一急需的藥物帶給患者。”

參考資料：

[1] Alnylam Reports Positive Topline Results from ILLUMINATE-A Phase 3 Study of Lumasiran for the Treatment of Primary Hyperoxaluria Type 1, Retrieved December 17, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20191217005160/en

[2] Alnylam R&D Day. Retrieved December 17, 2019, from https://www.alnylam.com/wp-content/uploads/2019/11/RD_Day2019_FINAL2_CAPELLA.pdf

原標(biāo)題：速遞 | 治療遺傳性肝臟疾病，Alnylam創(chuàng)新RNAi療法達(dá)到3期終點(diǎn)